从海洋放线菌中发现具有抗癫痫活性的三种新型 α- 吡喃酮衍生物及其作用机制研究

癫痫是亟待新药的严重脑部疾病。研究人员从海绵相关放线菌 Nocardiopsis sp. NBUDK19 中分离出 3 种新型 α- 吡喃酮衍生物（1?3）。它们在 5 μg/mL 时显著减少癫痫样运动活动，调控 c-fos、gria1b、gat1 等基因表达，与 4 - 氨基丁酸转氨酶强结合。为抗癫痫药物研发提供新方向。

　　

癫痫是一种亟需新型治疗药物的严重脑部疾病。本研究通过体内斑马鱼模型的抗癫痫生物活性导向，从与海绵相关的放线菌 Nocardiopsis sp. NBUDK19 中分离得到三种新型 α- 吡喃酮衍生物 —— 诺卡迪酮 A?C（1?3）。研究人员利用硅胶柱层析结合半制备型高效液相色谱（HPLC）对化合物 1?3 进行分离纯化，并通过紫外光谱（UV）、高分辨电喷雾质谱（HRESIMS）、核磁共振（NMR）光谱分析、旋光测定及计算化学计算阐明其结构。药理学研究显示，化合物 1?3 在 5 μg/mL 浓度下可显著降低癫痫样运动活性。实时定量 PCR（qPCR）分析表明，这些化合物可显著调节 c-fos 基因以及与 γ- 氨基丁酸能 - 谷氨酸能（GABAergic-glutamatergic）信号传导相关基因（包括 gria1b 和 gat1）的 mRNA 表达水平。分子对接实验显示，化合物 1?3 与 4 - 氨基丁酸转氨酶具有强结合能力，结合能分别为?7.3、?7.8 和?7.3 kcal/mol。本研究丰富了抗癫痫活性药物的发现，同时阐明了这些天然 α- 吡喃酮类化合物潜在的药理学和分子作用机制。