新型吲哚羧酸衍生物作为强效胰高血糖素样肽 - 1 受体（GLP-1R）激动剂的发现与优化

为解决 GLP-1R 激动剂对 hERG 通道抑制问题，研究人员对 danuglipron 的吡啶片段及苯并 [d] 咪唑部分附近区域改造，合成 21 种新衍生物。优化的吲哚羧酸衍生物 YK-11（EC50=7.5 nM）激活 GLP-1R 能力佳，hERG 抑制可接受（IC50=34.3 μM），为相关药物开发提供新方向。

　　胰高血糖素样肽 - 1 受体（GLP-1R）激动剂已被证实是治疗 2 型糖尿病（T2DM）和肥胖的有效策略。研究聚焦于修饰 danuglipron 的吡啶片段及苯并 [d] 咪唑部分附近区域，在保留激活 GLP-1R 能力的同时降低对 hERG 通道的抑制活性，成功合成 21 种新型衍生物。其中优化的吲哚羧酸衍生物 YK-11 表现出色，激活 GLP-1R 的 EC₅₀为 7.5 nM，对 hERG 离子通道的抑制 IC₅₀为 34.3 μM。分子对接分析显示，该衍生物以类似 danuglipron 的方式延伸至 GLP-1R 蛋白结合口袋，其羧基、甲酯部分、氰基和环丁基醚部分分别与 Lys197、Gln221 和 Arg299 形成四个氢键。本研究为 GLP-1R 激动剂的未来开发提供了替代途径。