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本文综述达沙替尼（DSB）作为二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在治疗慢性髓性白血病（CML）等血液肿瘤时面临的药代动力学挑战（如口服生物利用度低、水溶性差），聚焦纳米载体（脂质体、聚合物纳米粒等）和靶向递送系统（配体功能化纳米粒、抗体 - 药物偶联物）如何改善其疗效并降低毒性，展望未来临床转化潜力。
达沙替尼（DSB）是用于治疗慢性髓性白血病（CML）和费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的第二代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。尽管临床有效，但其存在药代动力学缺陷，表现为全身清除迅速、口服生物利用度低（约 14%）及水溶性差，需高剂量才能发挥治疗作用，且伴随胸膜积液、骨髓抑制和心脏毒性等全身副作用，影响患者生活质量。
纳米技术改善药代动力学与药效学
基于纳米技术的递送系统是解决 DSB 局限性的重要策略。脂质基杂化纳米颗粒如黏膜粘附性卵磷脂 - 壳聚糖杂化纳米颗粒（DMHN），可使药物在不同介质中持续释放 48 小时，表观渗透系数和通量显著提高至游离 DSB 混悬液的 10 倍，且体内药代动力学显示曲线下面积（AUC[0-t]）和血药峰浓度（Cmax）分别为 DSB 的 5.08 倍和 3.74 倍，显著提升生物利用度。脂质纳米载体（NLC）与离子敏感结冷胶结合的凝胶制剂，可延长药物在眼表的保留时间至 30 分钟以上，增强角膜渗透和抗角膜新生血管（CNV）活性。
靶向递送系统减少脱靶效应
配体功能化纳米颗粒和抗体 - 药物偶联物等靶向递送系统可使 DSB 选择性蓄积于肿瘤部位。例如，CRGDK 靶向脂质聚集体（LPP）共递送 DSB 和 miR-30a，其 IC50较非靶向制剂和游离 DSB 显著降低，细胞摄取增强约 2.3 倍，抑制三阴性乳腺癌（TNBC）细胞增殖和迁移的能力显著提升。抗 HER2 适配体功能化金纳米颗粒可使 BT-474 和 MCF-7 细胞的 IC50值显著降低，靶向 HER2 阳性细胞的摄取效率更高。
多种新型制剂策略
自纳米乳化药物递送系统（SNEDDS）通过优化油、表面活性剂和助表面活性剂的组成，可形成细乳液滴，提高药物溶解度和吸收。例如，DSB-S-SNEDDS 的 AUC0-t约为游离 DSB 的 2 倍，溶解度提高 4 倍，显著增强生物利用度。金 / 银涂层纳米颗粒如 PEG 功能化壳聚糖包覆的 DSB 金纳米颗粒（AuNPs），具有良好的胶体稳定性，药物负载效率达 72.06%，体外释放呈现持续释放模式，48 小时释放 76%。
响应型与混合型载体
氧化还原敏感胶束在还原性条件下选择性释放药物，可减少炎症性疾病和肿瘤的脱靶毒性。在卡拉胶诱导的小鼠足水肿模型中，该胶束较游离 DSB 和非响应型胶束显著降低 paw 水肿和全身炎症标志物。混合外泌体系统结合天然外泌体与合成纳米载体，如 PEG 化混合外泌体在酸性肿瘤微环境中表现出 pH 敏感药物释放特性，对胰腺导管腺癌（PDAC）细胞的细胞毒性和吸收速率显著高于脂质体或游离药物。
临床前与临床研究进展
临床前研究显示，多种 DSB 制剂如脂质体、聚合物纳米颗粒和脂质基载体可提高生物利用度、增强肿瘤穿透并降低全身毒性。例如，黏膜粘附性纳米颗粒的 AUC(0-t)达 10,273.30±940.79 ng/ml?h，聚合物胶束的 AUC0-∞为游离药物的 2.16 倍。临床阶段的无定形固体分散体（NCT05439408）已证明可提高生物利用度并减少个体间差异，但临床转化仍面临工艺复杂、成本高和监管等挑战。
挑战与未来方向
尽管纳米制剂在改善 DSB 递送方面潜力显著，但仍面临水溶性差、长期稳定性不足、生产工艺复杂及监管要求严格等问题。未来需进一步优化载体设计，结合个性化医疗和基因递送系统，以实现更精准的肿瘤靶向和疗效最大化。靶向 BCR-ABL 蛋白的纳米递送系统有望为 CML、Ph+ALL 及其他实体瘤的治疗带来突破，推动 DSB 在肿瘤治疗中的更广泛应用。
