低剂量替莫唑胺（TMZ）选择性增强胶质母细胞瘤血管通透性并提升锕 - 225α 粒子树状大分子放射性偶联物治疗效果的研究

胶质母细胞瘤（GBM）因肿瘤血管对治疗药物通透性低等问题预后差。研究人员在免疫 competent 的 GL261-C57BL/6 小鼠模型中，评估低剂量 TMZ 联合全身注射锕 - 225 树状大分子放射性偶联物的疗效，发现该联合方案显著延长小鼠生存期，为 GBM 治疗提供新方向。

　　胶质母细胞瘤（glioblastoma）预后较差，主要原因包括肿瘤血管对治疗药物的通透性相对较低、肿瘤邻近脑组织限制治疗强度以及 / 或肿瘤细胞存在耐药性。在本研究中，研究人员在免疫健全的原位 GL261-C57BL/6 小鼠模型中，评估了全身注射锕 - 225（actinium-225）树状大分子放射性偶联物（dendrimer-radioconjugates）的疗效，在此之前给予了低剂量的标准治疗药物替莫唑胺（temozolomide），该药物可选择性增加肿瘤血管对树状大分子放射性偶联物的通透性。α 粒子在组织中的短射程特性，结合树状大分子可被胶质母细胞瘤选择性摄取的特点，有望限制对邻近脑组织的辐射，同时 α 粒子引起的复杂双链 DNA 断裂预计在很大程度上可使癌细胞难以产生耐药性。在携带体积为 9.7±5.7mm³脑肿瘤的小鼠中，在未引起长期（11 个月）毒性的活度下，在注射替莫唑胺 24 小时后全身给予树状大分子放射性偶联物，与单独使用树状大分子放射性偶联物（平均生存期分别为 44 天和 39 天，p=0.0017）、单独使用替莫唑胺以及未治疗的动物（平均生存期分别为 31 天和 30 天，p<0.001）相比，显著改善了小鼠的生存期。这归因于以下几点：（1）在化疗后注射树状大分子放射性偶联物时，肿瘤吸收剂量显著增加（增加了 33%），而不改变正常器官（包括脑）的剂量测定；（2）树状大分子放射性偶联物可能更深地穿透肿瘤，这可通过在用作肿瘤无血管区域模型的 GL261 球体中树状大分子穿透能力的增强来表明；和 / 或（3）当两种治疗方式作用于同一癌细胞时，形成了更具致死性的组合。本研究证明了锕 - 225 树状大分子放射性偶联物作为一种全身 α 粒子放射疗法用于胶质母细胞瘤治疗的潜力和安全性，且该疗法可通过低剂量替莫唑胺得到增强。