妊娠期他汀类药物暴露与新生儿结局的全国性队列研究：聚焦先天性畸形和神经发育障碍的长期影响

为解决妊娠期他汀类药物使用争议，韩国研究人员基于全国队列（2012-2021年）开展回顾性研究，分析218,296例妊娠数据。结果显示，妊娠早期他汀类暴露未显著增加先天性畸形（OR 1.00, 95% CI 0.83-1.20）或神经发育障碍风险（OR 1.13, 95% CI 0.92-1.41），但高强度他汀类可能升高畸形风险（OR 1.47）。该研究为临床决策提供了重要循证依据。

　　

论文解读

在心血管疾病防治中，他汀类药物（HMG-CoA reductase inhibitors）被誉为“基石”，但关于其在妊娠期的安全性争议持续了数十年。动物实验曾提示这类药物可能通过抑制胆固醇合成影响胎儿发育，导致美国FDA将其列为妊娠X级禁忌药物。然而随着全球生育年龄推迟和代谢性疾病高发，妊娠期意外暴露于他汀类的情况日益增多。矛盾的是，近年多项临床研究未能证实其显著致畸性，但长期神经发育影响仍是未解之谜。这种认知鸿沟使得临床决策陷入两难——继续用药可能承担未知风险，而停药则可能增加孕妇心血管事件概率。

为破解这一困局，首尔大学药学院联合嘉泉大学的研究团队利用韩国国民健康保险数据库（NHIS），开展了一项覆盖全国218,296例妊娠的大规模回顾性队列研究。通过分析2012-2021年间752,351例活产数据，研究者首次系统评估了妊娠早期他汀类暴露对子代先天性畸形和9年内神经发育结局的影响。这项发表于《European Journal of Pediatrics》的研究，为临床实践提供了迄今为止最全面的循证依据。

研究采用多维度技术方法：基于ICD-10编码识别妊娠和并发症；通过处方记录确定他汀类暴露窗口；采用倾向评分匹配（PS）控制糖尿病等混杂因素；按ACC/AHA指南划分他汀强度；通过最长9年随访评估神经发育障碍（F70-F90编码）。

研究结果

先天性畸形风险
在2,466例暴露组中，未调整前先天性畸形率显著较高（10.22% vs 5.47%），但经PS匹配后差异消失（OR 1.00）。值得注意的是，高强度他汀亚组风险增加47%（OR 1.47, 95% CI 1.12-1.93），提示可能存在剂量效应。

神经发育结局
长达9年随访显示，暴露组儿童神经发育障碍初看更常见（7.95% vs 5.08%），但调整后无统计学差异（OR 1.13）。这表明早期观察到的关联可能源于母体基础疾病（如糖尿病）而非药物本身。

出生体重与早产
低出生体重风险在暴露组持续升高（8.22% vs 6.03%，OR 1.40），且男性婴儿更敏感（OR 1.42）。但早产风险在匹配后无显著关联，颠覆了既往部分研究结论。

讨论与意义
该研究首次证实妊娠早期他汀类暴露与子代长期神经发育无关，为临床安全性注入强心针。但高强度他汀的潜在致畸信号值得警惕，建议高风险孕妇优先选择中低强度制剂。发现的性别差异（男性更易出现低出生体重）为胎盘生物学研究提供了新方向。

研究局限性包括处方记录无法验证实际服药情况，以及可能存在的检测偏倚。作者强调需通过前瞻性研究验证结论，尤其需关注不同他汀种类的特异性风险。这些发现将直接影响国际妊娠用药指南修订，为医患共同决策提供关键科学依据。