SMARCB1 缺陷型鼻窦癌的临床病理及分子特征研究：单中心队列的系统性分析

推荐SWI/SNF 复合体缺陷型鼻窦癌罕见，SMARCB1 和 SMARCA4 缺陷型相关研究少且存在 EWSR1 基因异常报道。本研究对 149 例鼻窦癌行 INI1 和 BRG1 免疫组化等分析，发现 7 例 SMARCB1 缺陷型（4.7%），无 SMARCA4 缺陷型，揭示其复杂遗传改变，为诊断提供依据。

　　

研究背景与意义

在人体的基因调控与细胞行为的精密网络中，SWI/SNF（SWItch/Sucrose NonFermentable）染色质重塑复合体扮演着关键角色，它如同一位 “基因组的建筑师”，通过调控染色质结构影响基因表达、细胞增殖与分化。然而，当这一复合体的核心亚基 SMARCB1 或 SMARCA4 因遗传变异而功能缺失时，细胞的正常调控机制被打破，可能引发恶性肿瘤。鼻窦癌作为头颈部肿瘤的重要类型，其中 SWI/SNF 复合体缺陷型（以 SMARCB1 或 SMARCA4 缺失为特征）尤为罕见且神秘。自 2014 年首次报道 SMARCB1 缺陷型鼻窦癌以来，全球累计报道不足 200 例，而 SMARCA4 缺陷型更仅有 22 例左右。

这类肿瘤因其形态学表现多样，常被误诊为其他类型的鼻窦癌（如未分化癌、鳞状细胞癌），导致临床医生对其真实发病率、生物学行为及分子机制知之甚少。此外，SMARCB1 基因所在的 22 号染色体区域（22q11-12）存在复杂的遗传变异，且邻近的 EWSR1 基因可能因 “连带效应” 发生异常，这不仅增加了分子诊断的难度，还可能导致对肿瘤分型的误判。因此，系统性探究该类肿瘤的临床病理特征与分子机制，成为解开其诊断与治疗困境的关键。

为填补这一领域的认知空白，美国威斯康星大学麦迪逊分校（University of Wisconsin-Madison）的研究团队开展了一项单中心队列研究。该研究成果发表于《Head and Neck Pathology》，通过整合临床病理数据与分子检测技术，揭示了 SMARCB1 缺陷型鼻窦癌的独特特征，为该疾病的精准诊断与靶向治疗奠定了基础。

研究方法概述

研究团队对 1991 年 1 月至 2023 年 6 月期间该校诊断的 149 例鼻窦癌病例进行回顾性分析，构建组织微阵列（TMA），通过以下关键技术展开研究：

1. 免疫组化（IHC）：检测 INI1（SMARCB1 蛋白标记物）和 BRG1（SMARCA4 蛋白标记物）的表达，筛选 SWI/SNF 复合体缺陷型肿瘤。
2. 单核苷酸多态性阵列（SNP array）：对 SMARCB1 缺陷型肿瘤进行 22 号染色体区域（包含 SMARCB1 和 EWSR1 基因）的拷贝数变异和纯合性分析。
3. 荧光原位杂交（FISH）：针对 EWSR1 基因进行缺失或重排检测，验证 SNP 阵列结果。
   此外，研究还结合临床资料（如患者年龄、肿瘤分期、治疗反应）及组织形态学观察（如基底样、嗜酸性细胞形态），综合分析肿瘤特征。

研究结果

1. SWI/SNF 复合体缺陷型鼻窦癌的发生率

• 在 149 例鼻窦癌中，7 例（4.7%）表现为 SMARCB1 蛋白缺失（INI1 阴性），未发现 SMARCA4 缺陷型（BRG1 均阳性）。
• 3 例曾被误诊为低分化癌、非角化型鳞状细胞癌等，提示该肿瘤易因形态学多样性被漏诊。

2. 临床病理特征

• 患者特征：7 例均为男性，年龄 34-74 岁（中位 60 岁），肿瘤多位于上颌窦（4 例）或筛窦（3 例），且多数为晚期（T3-T4 期）。
• 治疗与预后：4 例接受手术联合放化疗，3 例仅接受放化疗；随访 5-87 个月，3 例死于疾病，2 例出现远处转移，2 例长期无病生存（50 和 87 个月），提示肿瘤具有侵袭性，但部分患者可能对综合治疗敏感。

3. 组织形态学多样性

• 基底样形态（4 例）：肿瘤呈外生性或乳头状生长，细胞小而密集，核浆比高，可见粉刺样坏死，易与非角化型鳞状细胞癌混淆。
• 嗜酸性形态（2 例）：细胞胞浆丰富嗜酸性，伴间质纤维化，其中 1 例含黏液样基质，需与肌上皮癌鉴别（免疫组化显示 S100、SOX10 等阴性）。
• 混合形态（1 例）：基底样与嗜酸性成分并存，提示形态学谱的复杂性。

4. 免疫表型特征

• 细胞角蛋白（AE1/3、CK5/6、CK7）阳性率高（6/6 例），p63/p40 阳性 4 例，部分病例表达神经内分泌标志物（突触素、嗜铬粒素）。
• p16 表达异常：5 例呈现特征性核染色为主的多灶性表达，与 HPV 相关癌的全细胞强阳性不同，且所有病例 HPV 检测均为阴性，提示 p16 可作为辅助诊断标记但需结合 HPV 结果。

5. 分子遗传学特征

• SMARCB1 基因变异：6 例成功进行 SNP 阵列分析，4 例为纯合缺失，2 例为杂合缺失；其中 1 例伴随 22 号染色体全臂杂合缺失，3 例存在包含 EWSR1 基因的 22q 远端杂合缺失。
• EWSR1 基因异常：5 例 FISH 检测显示 EWSR1 杂合缺失，与 SNP 阵列结果一致，且无基因重排，证实 EWSR1 异常为 SMARCB1 缺失的 “二次事件”，而非独立驱动因素。
• 遗传变异模式与形态学无明显关联，提示分子特征可能独立于组织学表现。

研究结论与讨论

本研究首次在单中心队列中系统揭示了 SMARCB1 缺陷型鼻窦癌的临床病理与分子特征：

1. 发病率与诊断挑战：该肿瘤占鼻窦癌的 4.7%，SMARCA4 缺陷型更为罕见（本研究未发现），强调常规检测 INI1/BRG1 免疫组化对避免误诊的重要性。
2. 分子机制：SMARCB1 纯合缺失为主要机制，且常伴随 22q 区域广泛遗传变异（包括 EWSR1 缺失），提示检测 EWSR1 状态可辅助确认 SMARCB1 缺陷型，但需注意与 EWSR1 重排型肿瘤（如尤文肉瘤）鉴别。
3. 临床意义：肿瘤侵袭性强，但部分患者可能通过综合治疗获得长期生存，其复杂的免疫表型（如神经内分泌标志物表达）提示潜在的靶向治疗方向（如针对异常信号通路）。

研究同时指出，由于样本量有限，尚需多中心研究验证形态学与预后的关联，以及探索 SMARCB1 缺失如何通过染色质重塑失调驱动肿瘤发生。此外，EWSR1 二次缺失的功能影响仍需进一步研究。总之，该研究为 SWI/SNF 复合体缺陷型鼻窦癌的精准诊断提供了分子病理依据，并为开发针对染色质重塑异常的新型疗法开辟了思路。