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为探讨靶向 SLC7A11 对溃疡性结肠炎（UC）的作用及机制，研究人员利用 WT 和 SLC7A11-/+小鼠、UC 患者结肠组织等，发现抑制 SLC7A11 可增强 ERK1/2 磷酸化和凋亡细胞清除（Efferocytosis），改善肠屏障功能，为 UC 治疗提供新方向。
溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）作为一种病因不明的慢性结肠黏膜炎症性疾病，长期困扰着全球患者。其临床过程以缓解与复发交替为特征，不仅可能引发出血、梗阻、穿孔等并发症，还会显著增加结肠癌风险 —— 据统计，UC 患者 10 年累积患癌风险为 2%，30 年则升至 18%。尽管目前有美沙拉嗪、皮质类固醇、免疫抑制剂及 TNF-α 单克隆抗体等治疗手段，但超半数患者无法通过这些疗法诱导缓解，初始应答者也常面临复发问题，部分患者甚至需要接受根治性结肠切除术，患者生活质量受到严重影响。因此，寻找能够减轻炎症、保护肠屏障完整性的新型治疗靶点迫在眉睫。
在这样的背景下，北京大学第一医院的研究人员开展了关于溶质载体家族成员 SLC7A11 在 UC 中作用的研究。该研究成果发表在《Inflammation》杂志上，揭示了靶向 SLC7A11 通过促进凋亡细胞清除（Efferocytosis）和保护肠上皮屏障功能来改善 UC 的机制，为 UC 的治疗提供了新的思路和潜在靶点。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：首先，利用 CRISPR/Cas9 技术构建了 SLC7A11-/+小鼠模型，并通过 DSS（葡聚糖硫酸钠）诱导建立小鼠结肠炎模型；其次，收集 UC 患者结肠组织，通过流式细胞术（Flow Cytometry）、免疫荧光（Immunofluorescence）、Western Blotting 等技术分析 SLC7A11 的表达及分布；此外，利用 Caco-2 细胞构建肠上皮单层模型，结合骨髓来源的树突状细胞（BMDCs）进行体外机制研究，还通过 TEER 测量、FD-4 通量检测等评估肠屏障功能。
研究结果
SLC7A11 在 UC 患者炎症结肠组织中表达显著升高
通过对 UC 患者结肠组织的分析发现，炎症区域的 SLC7A11 表达水平显著高于非炎症区域，尤其在树突状细胞（DCs）中表达升高明显。流式细胞术显示，炎症区域多种免疫细胞的 SLC7A11 表达均增加，免疫荧光证实 SLC7A11 与 DCs 标记物 CD11c 共定位，提示其在 DCs 中可能发挥重要作用。
靶向 SLC7A11 改善 DSS 诱导的小鼠结肠炎症状
在 DSS 诱导的小鼠结肠炎模型中，抑制 SLC7A11（通过基因敲除或单克隆抗体 1A4 治疗）可显著减轻小鼠体重下降、降低疾病活动指数（DAI）、增加结肠长度，并减少血清 FD-4 通量，表明肠屏障功能得到保护。同时，脾脏指数降低，提示炎症反应减轻，且组织学评估显示结肠炎症损伤程度明显缓解，凋亡细胞数量减少。
靶向 SLC7A11 保护 Caco-2 单层屏障功能
体外实验中，TNF-α/IFN-γ 诱导的 Caco-2 单层屏障损伤可被 1A4 显著缓解，表现为 TEER 值升高和 FD-4 通量降低。尽管紧密连接蛋白 ZO-1 和 Occludin 的表达量无明显变化，但其定位异常得到改善，且 MLCK-P-MLC 信号通路的激活被抑制，表明 SLC7A11 通过调控该通路维持肠上皮屏障完整性。
SLC7A11 通过 ERK1/2 通路增强 BMDCs 的凋亡细胞清除能力
机制研究发现，抑制 SLC7A11 可显著增加 BMDCs 的凋亡细胞清除强度，同时 ERK1/2 磷酸化水平和凋亡细胞清除标志物 CD36 的表达升高。而加入 ERK 抑制剂 PD98059 后，这种促进作用消失，证实 SLC7A11 通过 ERK1/2 通路增强树突状细胞的凋亡细胞清除能力。
研究结论与讨论
本研究表明，SLC7A11 在 UC 患者炎症结肠组织中高表达，其通过 MLCK-P-MLC 信号通路破坏肠屏障完整性，并抑制树突状细胞的凋亡细胞清除功能，从而促进 UC 的发生发展。而靶向 SLC7A11 可通过激活 ERK1/2 通路增强凋亡细胞清除，同时抑制 MLCK-P-MLC 通路保护肠屏障，最终减轻 UC 的炎症反应和组织损伤。
该研究不仅揭示了 SLC7A11 在 UC 中的双重作用机制，还为 UC 的治疗提供了一个极具潜力的新靶点。靶向 SLC7A11 的治疗策略有望克服现有疗法的局限性，为 UC 患者带来新的治疗希望。未来，进一步深入研究 SLC7A11 的调控网络及其与其他通路的相互作用，将有助于开发更安全、有效的 UC 治疗药物。
