新型 GSPT1 降解剂 AB138 在急性髓系白血病（AML）中的抗白血病活性及潜在机制研究

急性髓系白血病（AML）是一种易复发、具耐药性的血液系统恶性肿瘤。研究人员开展新型分子胶降解剂 AB138 的研究，其可将 G1-to-S 期转换蛋白 1（GSPT1）招募至脑浆蛋白（CRBN）。AB138 能诱导 GSPT1 降解等，显著抗肿瘤且无明显毒性，具重要研究意义。

　　

急性髓系白血病（AML）是一种易复发且具有耐药性的血液系统恶性肿瘤。本研究报道了新型分子胶降解剂 AB138，其可将 G1-to-S 期转换蛋白 1（GSPT1₁）招募至脑浆蛋白（CRBN₂）。在 AML 细胞系中，AB138 可诱导快速且持续的 GSPT1 降解。qPCR 和免疫印迹分析显示，整合应激反应被激活，表现为 eIF2α 磷酸化以及 ATF3 和 CHOP 的上调。随后，癌蛋白 MCL1 和 c-Myc 的耗竭与切割的半胱天冬酶 - 3（cleaved caspase-3）和切割的多聚 ADP 核糖聚合酶（cleaved PARP）的积累以及显著的细胞凋亡同时发生。流式细胞术分析证实，细胞出现明显的 S 期阻滞，同时膜联蛋白 V（Annexin V）阳性细胞数量增加。在 MV-4–11-Luc 异种移植模型中，口服 AB138 可显著降低肿瘤负荷，且无明显毒性。这些发现表明，AB138 通过有效降解 GSPT1，促进整合应激信号传导，并下调促生存的 BCL-2 家族成员 MCL1 和致癌驱动因子 c-Myc，从而在体内外发挥强大的抗白血病活性，支持进一步开发 AB138 用于 AML 治疗。