恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）的基因组分析与病理评估及其对精准诊疗的启示

恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）临床诊疗面临病理诊断难与治疗手段有限等挑战。本研究对 20 例初诊 MPNST 患者行 NGS 基因组分析，发现 20% 病例诊断修正，RTK/RAS 通路突变富集（64.7%），70.6% 患者存在可靶向治疗突变，且 CDKN2A 突变与无病生存期缩短相关（p=0.0038），为精准诊疗提供依据。

恶性外周神经鞘膜瘤（MPNST）是一种起源于周围神经的高度侵袭性软组织肉瘤，约占所有肉瘤的 5-10%，发病率仅为 1.46 / 百万人，却因病理形态复杂、分子机制不明，长期面临诊断易误诊、治疗手段有限的困境。传统依赖形态学的病理诊断在遇到上皮样分化或异源性成分时往往难以鉴别，如约 15% 的 MPNST 存在异源性分化，易与其他肉瘤混淆。治疗方面，手术切除是早期标准方案，但肿瘤体积大、切缘阳性率高常导致切除不彻底；对于不可切除病例，以阿霉素或异环磷酰胺为基础的化疗中位总生存期不足一年。因此，解析 MPNST 的分子特征、挖掘精准诊疗标志物成为亟待突破的科学问题。

为破解这一难题，广东省人民医院病理科研究团队开展了一项针对中国 MPNST 患者的多维度研究。团队纳入 2018-2021 年收治的 20 例初诊 MPNST 患者，结合病理形态、免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）及下一代测序（NGS）技术，系统分析其基因组特征、可靶向治疗突变（actionable mutations）及预后因子，相关成果发表于《Journal of Cancer Research and Clinical Oncology》。

研究采用的关键技术包括：①NGS 检测：使用涵盖 706 个癌症相关基因的 YuansuS? 基因 panel，对福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织及癌旁组织进行 DNA/RNA 测序，分析体细胞突变、拷贝数变异、基因融合及肿瘤突变负荷（TMB）等；②病理评估：通过 HE 染色、IHC（S100、SOX10 等抗体）及 FISH 技术，结合 NCCN 指南推荐的 MPNST 特征性基因（NF1、CDKN2A、EED、SUZ12）变异情况，进行诊断修正与鉴别；③生存分析：利用 Kaplan-Meier 曲线及 Log-rank 检验，评估基因变异与无病生存期（DFS）的关联。

研究结果

1. 病理诊断修正与分子特征

NGS 联合病理评估使 20%（4/20）的初诊病例诊断修正：1 例梭形细胞肉瘤因存在 NF1、CDKN2A 缺失及 EED 扩增，最终确诊为 MPNST；3 例分别因 EWSR1-CREB3L1、ZC3H7B-BCOR、EWSR1-ATF1 融合，重新分类为低级别纤维黏液样肉瘤、BCOR 融合肉瘤及透明细胞肉瘤。这提示分子检测对排除形态学误导至关重要。

2. 基因组变异谱与通路富集

在 17 例确诊 MPNST 中，高频突变基因为 CDKN2A（35.3%）、TP53（35.3%）、NF1（29.4%），通路分析显示 64.7% 病例富集于 RTK/RAS 通路，其中 FGFR1（17.6%）、RET（11.8%）为主要突变癌基因，NF1 为唯一抑癌基因。与西方 MSK 队列相比，中国患者 NF1、CDKN2A、SUZ12 突变频率较低，但 TP53 突变率更高，且未检测到 CALR、HMGA2 等西方常见突变，提示种族特异性分子特征。

3. 可靶向治疗突变与免疫治疗标志物

70.6%（12/17）患者存在可靶向突变，NF1 突变占 52.94%，CDKN2A/B、FGFR1 突变分别为 35.29%、23.53%，对应药物如司美替尼（selumetinib）、 ribociclib、ponatinib 等显示潜在治疗价值。免疫相关标志物方面，仅 1 例 TMB-High（12.6 mutations/Mb），5 例 HLA-I 进化分歧（HED）评分高，提示部分患者可能受益于免疫检查点抑制剂（ICIs）。

4. 预后因子分析

CDKN2A 突变与 DFS 显著缩短相关（中位 6.08 vs 14.3 个月，p=0.0038），而 NF1、TP53 突变无此关联。进一步分析显示，NF1 突变组富集于 DNA 修复及免疫相关通路，非 NF1 突变组则涉及 Hippo、FoxO 通路，提示不同分子背景的肿瘤发生机制差异。

结论与讨论

本研究首次系统揭示中国 MPNST 患者的分子景观，证实 NGS 在鉴别诊断中的关键作用 —— 通过检测特征性基因融合（如 NF1-MYO1D）及通路变异，可有效区分 MPNST 与其他肉瘤，避免因误诊导致的治疗偏差（如低级别纤维黏液样肉瘤对化疗不敏感，而 MPNST 需更积极干预）。研究发现的种族特异性突变模式（如 RTK/RAS 通路变异差异），提示需建立本土化分子诊疗标准，而非直接套用西方指南。

可靶向突变的高检出率（70.6%）为精准治疗提供实证，例如司美替尼针对 NF1 突变的 Ⅱ 期临床试验（NCT03433183）已在开展，APG-115（MDM2 抑制剂）对 MDM2 扩增患者的疾病控制率达 50%，显示靶向治疗的临床潜力。此外，CDKN2A 作为独立预后因子的发现，为风险分层提供新工具，结合 TMB、HED 等标志物，可助力免疫治疗获益人群筛选。

研究同时指出，MPNST 的分子异质性显著，非 NF1 突变患者依赖其他通路（如 Hippo）驱动肿瘤，提示需进一步探索跨通路联合治疗策略。综上，该研究不仅夯实了 MPNST 分子诊断的临床价值，更通过刻画中国人群特异性分子特征，为开发精准、分层的治疗方案奠定基础，有望推动该领域从 “一刀切” 向 “个体化医疗” 迈进。