综述：遗传性弥漫性胃癌和小叶乳腺癌综合征与CDH1种系变异的关系：聚焦小叶乳腺癌

这篇综述深入探讨了遗传性小叶乳腺癌（HLBC）的分子机制与临床管理，强调CDH1基因（编码E-钙黏蛋白）种系变异在驱动小叶癌（LBC）和弥漫性胃癌（DGC）双重风险中的核心作用。文章系统回顾了HLBC的诊断挑战（如影像学隐匿性）、国际胃癌联盟（IGCLC）指南更新（建议CDH1筛查年龄提前至30岁），以及风险干预策略（如预防性乳房切除术）。研究指出，尽管HLBC占LBC病例的4-5%，但其激素受体阳性（ER+/PR+）特征和“二次打击”机制（如杂合性缺失）为精准诊疗提供了新方向。

　　

Background

遗传性小叶乳腺癌（HLBC）是一种独特的乳腺癌亚型，其发病机制与CDH1基因种系致病性变异密切相关。CDH1编码的E-钙黏蛋白（E-cadherin）是维持细胞黏附的关键分子，其功能缺失会导致小叶癌特征性的“单列纵队”式浸润性生长模式。值得注意的是，CDH1变异同样与遗传性弥漫性胃癌（HDGC）相关，但患者表现存在显著异质性——部分携带者仅发展为HLBC而无胃癌，凸显E-钙黏蛋白在组织特异性肿瘤发生中的复杂作用。

基因组学研究揭示，约4-5%的LBC病例携带CDH1致病性变异，即使缺乏胃癌家族史。这些肿瘤通常表现为激素受体阳性（ER⁺/PR⁺），并因弥漫性生长和影像学隐匿性常被晚期确诊。最新证据强调，对早发性（<50岁）双侧LBC或乳腺癌家族史密集者进行CDH1筛查具有重要临床价值。

Key milestones in HLBC research

2013-2014年的突破性研究发现，早发性双侧LBC患者中存在CDH1变异，且无BRCA基因共突变，提示HLBC可能存在独立遗传通路。2016年Corso团队在482例LBC中鉴定出14种新型CDH1变异（占2.9%），推动了对该疾病分子机制的重新认识。2018年米兰共识首次将HLBC与HDGC区分为独立综合征，并制定针对性的基因检测标准：50岁前双侧LBC或45岁前单侧LBC伴乳腺癌家族史者需接受CDH1检测。

2020年IGCLC指南里程碑式地扩展了筛查范围，建议所有早发性/双侧LBC患者接受CDH1检测，无论胃癌家族史如何。2024年研究进一步证实，66.7%的CDH1变异携带者肿瘤存在“二次打击”机制（如启动子甲基化），强化了该基因在LBC发生中的驱动作用。

Age of HLBC onset

CDH1致病性变异携带者的LBC发病年龄显著早于BRCA相关乳腺癌，中位年龄仅42.5岁。尤其值得注意的是，早发性（<45岁）或双侧LBC患者中CDH1变异检出率达1.5%，其发病比非遗传性病例平均提前8.5年。这种早发倾向与E-钙黏蛋白缺失导致的细胞极性紊乱直接相关，为年轻人群的精准防控提供了理论依据。

IGCLC guidelines

国际胃癌联盟（IGCLC）作为全球权威机构，持续优化HLBC管理策略。其2020版指南核心建议包括：

1. 30岁起每年乳腺MRI监测
2. 高危个体考虑预防性乳房切除术（尤其乳头保留术式）
3. 基因检测范围扩展至PALB2、ATM等LBC相关基因
   2024年波尔图会议预期将推出更个性化的风险评估体系，重点关注CDH1变异类型与组织特异性风险的关联。

Current challenges and future directions

尽管MRI显著提升LBC检出率（尤其多灶性病变），但其成本效益比仍是全球推广的瓶颈。对比增强乳腺摄影可能成为资源有限地区的替代方案。预防性手术决策面临两难：虽然CDH1携带者终生LBC风险高达42%，但现有数据不足以像BRCA那样明确手术指征。

分子层面，新型CDH1变异的致病性验证亟待功能实验支持。核心科学问题包括：

• 为何相同变异在胃/乳腺组织表现差异？
• 如何通过变异定位预测癌症类型？
• 表观遗传调控是否影响外显率？

解决这些难题将推动真正的个性化医疗——从“基因检测”迈向“风险预测-精准干预-心理支持”的全链条管理。