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为探究口腔鳞状细胞癌（OSCC）中脂质稳态破坏与恶性进展机制，研究人员聚焦脂滴相关蛋白 CAV2 展开研究。发现 CAV2 在 OSCC 中高表达且与不良预后相关，其敲低可诱导细胞凋亡、增强脂肪分解和线粒体功能障碍，揭示 CAV2/PPARγ 轴的调控作用，为 OSCC 治疗提供新方向。
在口腔健康领域，口腔鳞状细胞癌（OSCC）作为头颈部常见恶性肿瘤，其恶性进展机制与治疗策略一直是研究难点。当前研究发现，OSCC 中脂滴（LD）动态异常与脂质代谢改变密切相关，但脂质稳态失衡如何驱动肿瘤进展的具体机制尚不明确。与此同时，脂滴相关蛋白在肿瘤中的调控作用逐渐成为焦点，其中 Caveolin2（CAV2）作为细胞膜穴样内陷结构的关键组分，其在 OSCC 脂质代谢中的功能尚未被充分解析。在此背景下，武汉大学研究团队开展了一系列研究，试图揭开 CAV2 在 OSCC 中的作用奥秘，相关成果发表在《Cell & Bioscience》。
为深入探究 CAV2 在 OSCC 中的角色，研究人员综合运用多种技术手段。首先通过分析癌症基因组图谱（TCGA）数据及单细胞测序（scRNA-seq），结合临床样本和细胞模型，明确 CAV2 的表达与临床预后的关联。随后利用慢病毒介导的基因敲低（shRNA）和过表达技术，在体外和体内模型中观察 CAV2 对 OSCC 细胞增殖、凋亡、脂质代谢及线粒体功能的影响。通过 RNA 测序（RNA-seq）和脂质组学分析，构建基因 - 脂质互作网络，并借助分子对接、双荧光素酶报告基因实验及免疫共沉淀（Co-IP）等技术，阐明 CAV2 与过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（PPARγ）/ 核受体共抑制因子 1（NCOR1）轴的调控机制。
CAV2 在 OSCC 中高表达并与不良临床结局相关
通过对 330 例 OSCC 样本和 32 例正常组织的 RNA 测序分析，发现 CAV2 在 OSCC 中显著高表达，且其高表达与患者总体生存率和疾病特异性生存率降低密切相关。单细胞测序数据进一步显示，CAV2 在 OSCC 肿瘤微环境的恶性细胞中富集。在 OSCC 细胞系（如 SCC25、CAL27）中，CAV2 的 mRNA 和蛋白表达水平均显著高于正常口腔上皮细胞系 OKF4，提示 CAV2 可能作为肿瘤促进因子参与 OSCC 进展。
CAV2 敲低抑制 OSCC 细胞增殖并诱导凋亡
慢病毒介导的 CAV2 敲低实验表明，CAV2 缺失可显著降低 OSCC 细胞（SCC25、CAL27）的增殖速率，抑制集落形成能力，并阻断 DNA 复制。流式细胞术检测显示，CAV2 敲低组细胞凋亡率显著升高。RNA 测序分析发现，凋亡相关通路和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路显著富集，伴随促凋亡基因（如 CAS9、CAS3、CYTO C）表达上调和抗凋亡基因 BCL2 表达下调，提示 CAV2 通过调控 MAPK 通路影响细胞凋亡。
CAV2 调控 OSCC 中的脂滴动态与脂质稳态
免疫荧光和超分辨率显微镜观察显示，CAV2 定位于脂滴表面，其过表达导致脂滴数量增多、体积减小，而敲低则使脂滴数量减少、体积增大。脂质组学分析发现，CAV2 敲低导致 38 种差异脂质表达，其中甘油二酯（DG）、多不饱和脂肪酸（PUFA，如 FA (20:4)、FA (24:6)）显著积累，且 KEGG 通路富集于脂肪细胞脂解调节、亚油酸代谢及 PUFA 生物合成。进一步研究表明，CAV2 敲低可增强甘油释放，上调激素敏感性脂肪酶（HSL）磷酸化水平，降低脂滴包被蛋白 PLIN3 表达，提示 CAV2 通过抑制脂解过程维持脂质稳态。
CAV2 缺失诱导线粒体功能障碍
Seahorse 实验显示，CAV2 敲低导致 OSCC 细胞的基础呼吸、最大呼吸能力及 ATP 生成显著下降，线粒体膜电位（MMP）降低，活性氧（ROS）水平减少。透射电镜（TEM）观察到线粒体形态异常（伸长、碎片化）及线粒体 - 溶酶体接触增多，提示线粒体自噬（mitophagy）激活。RNA 测序和 GO 分析显示，线粒体结构和功能相关基因显著富集，且 CAV2 敲低组中肉碱棕榈酰转移酶 1A（CPT1A）表达上调，分子对接证实 PUFAs 与 CPT1A 具有高结合亲和力，暗示 PUFAs 可能靶向线粒体引发功能障碍。
PPARγ/NCOR1 轴调控 CAV2 转录
生物信息学预测显示，CAV2 启动子区存在 PPARγ 结合位点，双荧光素酶实验证实，在正常细胞中 PPARγ 可抑制 CAV2 转录，但在 OSCC 细胞中却呈现激活作用。免疫共沉淀实验表明，OSCC 细胞中 PPARγ 与 CAV2 结合，但无法招募 NCOR1 共抑制因子，导致 CAV2 转录抑制失效。PPARγ 反向激动剂 T0070907 可恢复 NCOR1 招募，增强 CAV2 敲低诱导的凋亡、脂解和线粒体功能障碍，提示 PPARγ/NCOR1 轴的失调是 CAV2 异常表达的关键机制。
体内实验验证 CAV2 抑制对 OSCC 进展的影响
将 CAV2 敲低的 SCC25 细胞接种于裸鼠皮下，结果显示肿瘤体积和重量显著小于对照组，组织学分析表明肿瘤内凋亡细胞增多，脂滴积累减少，增殖标志物 Ki67 表达降低，而脂解（HSL、CPT1A）和凋亡相关蛋白（CAS3、CAS9）表达升高。体内实验进一步证实，CAV2 缺失通过诱导凋亡、促进脂解和线粒体功能障碍抑制肿瘤生长。
研究结论与意义
本研究系统揭示了 CAV2 在 OSCC 中的致癌机制：CAV2 通过与 PPARγ/NCOR1 轴互作，维持脂质稳态并抑制线粒体功能，其异常高表达驱动 OSCC 恶性进展。PPARγ 反向激动剂与 CAV2 靶向治疗的协同作用，为 OSCC 提供了 “双靶点” 治疗策略。该研究不仅深化了对 OSCC 脂质代谢重编程的理解，还为开发基于 CAV2 和 PPARγ 的新型治疗药物奠定了理论基础，有望突破现有治疗瓶颈，改善患者预后。研究中结合多组学技术和体内外模型的系统性研究方法，也为其他肿瘤代谢机制研究提供了借鉴。
