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该综述聚焦间充质基质 / 干细胞（MSCs）在银屑病治疗中的潜力与挑战，探讨其与中性粒细胞、角质形成细胞、树突状细胞（DC）及 T 细胞亚群的免疫调节机制，还分析了不同来源 MSCs 的局限及无细胞疗法前景，为银屑病治疗提供新思路。
银屑病是一种慢性自身免疫性疾病，以皮肤表面出现银屑病皮损为特征。目前，包括化学药物、皮质类固醇、光疗和生物制剂在内的各种方法正被提出和实施，以通过调节免疫系统活动或代谢过程来改善银屑病皮损，但往往伴随意想不到的后果和副作用。间充质基质 / 干细胞（MSCs）因其调节免疫反应的能力和易于应用的特点，引起了研究人员的广泛兴趣，为治疗过敏反应、自身免疫性疾病、癌症等疾病的临床症状缓解提供了一种有前景的策略。
银屑病的发病机制与免疫细胞作用
世界卫生组织（WHO）将银屑病归类为非传染性疾病（NCD），宿主的遗传构成及其免疫系统与银屑病密切相关。此外，生活方式、抗生素使用、药物滥用和其他相关环境因素可能对这种疾病的发展有显著贡献。银屑病在男女中的患病率相似，但在成年人中更常见，估计患病率为 0.51–11.43%，而儿童为 0–1.37%。在已确定的各种形式中，慢性斑块型银屑病是研究最多的，可能是因为它对关节健康和生活质量的影响。除了皮肤层的脱屑、发红和增厚外，关节炎中炎症的启动和加剧还会导致关节恶化和畸形，使患者无法活动。此外，银屑病的存在可能增加心血管疾病（CVD）、皮肤恶性肿瘤、糖尿病、抑郁症等合并症的发生率。
多种可能导致银屑病发作的因素已被广泛研究，如压力、药物、微生物、污染物、过敏、肥胖、吸烟、酗酒、皮肤菌群失调等，这些因素都可能导致病情发作。它们会损伤角质形成细胞（一种上皮细胞），并释放已知会造成损伤的分子，如自身核苷酸。受损的角质形成细胞释放促炎细胞因子，将效应淋巴细胞、记忆细胞、中性粒细胞、单核细胞、白细胞介素（IL）-15、IL-18、IL-19、IL-20、IL-33、CXCL10、CCL5 和 CCL20 等炎症细胞吸引到受损组织。肥大细胞（也称为组织幽灵细胞）通过产生 IL-17、IL-22 和干扰素 -γ（IFN-γ）在炎症的升级中起关键作用。此外，角质形成细胞释放的与抗菌肽（AMP）如钙调素结合的自身核苷酸，与模式识别受体（PRR）如 TLR7/9 结合，激活浆细胞样树突状细胞（pDC）。单核细胞衍生的树突状细胞（moDC）可通过产生干扰素 -α/β（IFN-α/β）被激活的浆细胞样树突状细胞刺激。单核细胞树突状细胞通过分泌 IFN-γ、IL-23、IL-12 和肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）将初级辅助性 T 细胞（Th）极化为 Th1 和 Th17。Th1 和 Th17 通过释放 IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、IL-21、IL-22、TNF-α 和 IFN-γ 等促炎介质，增加损伤部位的炎症。然而，浆细胞样树突状细胞激活的 CD8+T 淋巴细胞通过产生 IL-17 加剧炎症。其他 CD8+T 效应细胞通过分泌 IFN-γ 和 TNF-α 增强损伤部位经典巨噬细胞（MQ）的活性。鉴于免疫系统在银屑病发病机制中的关键作用，调节免疫功能和抑制免疫介导过程的治疗方法已被用于改善银屑病皮损。
间充质基质 / 干细胞的免疫调节特性
间充质基质 / 干细胞（MSCs）是间充质来源组织中的主要细胞群体，具有多能性、可塑性、贴壁性和自我更新能力（以高表达 CD105、CD90 和 CD73 等标志物为特征，低表达或不表达 HLA-DR、CD45、CD34、CD14 或 CD11b、CD79a 或 CD19），负责这些组织的再生。MSCs 因其易于分离、能够分化为不同细胞类型（如体外的脂肪细胞、软骨细胞和成骨细胞）、通过与免疫系统细胞相互作用调节免疫系统的能力、迁移到损伤部位的能力以及分泌包括细胞因子、生长因子和细胞外囊泡（EV）在内的生物分子的能力，被广泛应用于细胞治疗。最近，科学家们已经能够从骨髓和其他组织如皮肤、脂肪组织、牙髓、经血、羊水、脐带华通氏胶和脐带血中分离出 MSCs，并将其用于治疗应用。
多项证据表明，MSCs 因其抗炎特性在治疗自身免疫性疾病方面有效。MSCs 具有抑制细胞周期、直接抑制细胞和分泌抑制免疫系统分子的能力。肝细胞生长因子（HGF）、前列腺素 E2（PGE2）、吲哚胺 1,3 - 双加氧酶（IDO）、一氧化氮（NO）、转化生长因子 -β1（TGFβ1）和 IL-10 是 MSCs 合成和分泌的公认免疫调节剂。此外，MSCs 的免疫调节功能还包括调节 DC 和 MQ 的抗原呈递，抑制 pDC 分泌 I 型干扰素，阻止 Th17/Th1 淋巴细胞的扩增和极化及其细胞因子分泌，抑制自然杀伤（NK）和 CD8+T 细胞的细胞毒性能力，以及抑制 B 淋巴细胞产生自身抗体。此外，MSCs 具有阻止 T 淋巴细胞细胞周期的能力。研究表明，MSCs 的免疫调节作用可被微环境和其中的细胞因子所改变。当向 MSCs 施用促炎因子，包括 TNF-α、IL-1β 和 IFN-γ 时，已观察到抗炎活性降低和炎症介质的产生，包括诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、微小 RNA-155（miR-155，参与银屑病皮损中的炎症和葡萄糖代谢）、血管内皮生长因子（VEGF）、钙粘蛋白 13（CDH13）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管生成素（Ang）、缺氧诱导因子 1-α（HIF-1α），并因此导致血管生成、棘层肥厚以及先天和适应性免疫反应的募集和激活增加。
间充质基质 / 干细胞与银屑病免疫细胞的相互作用
与中性粒细胞的相互作用
中性粒细胞中中性粒细胞胞外陷阱（NET）的形成或 NETosis 已被观察到可诱导 pDC 产生 IFN-α，血小板引起血栓形成，B 淋巴细胞产生自身抗体，以及激活 T 淋巴细胞，这可能导致包括抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关血管炎、类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和抗磷脂综合征（APS）在内的自身免疫性疾病的恶化。此外，中性粒细胞作为第一个迁移到受损区域的细胞，由于其产生促炎细胞因子的能力，对炎症的进展起着关键作用。此外，对银屑病患者的研究表明，中性粒细胞产生的细胞因子 IL-17 是银屑病发病机制中的关键介质。
在银屑病小鼠模型中进行的研究表明，MSC 衍生的外泌体能够降低银屑病皮损内关键介质如 IL-17 和 IL-23 的浓度。此外，这些外泌体和 CD59 抑制补体系统终末通路（C5-9）的活性，C5-9 被认为是 NETosis 的关键诱导剂，防止 NET 的形成和中性粒细胞分泌 IL-17，从而改善银屑病皮损。在另一项研究中，施用 MSCs 导致 CD11b+Ly6G + 中性粒细胞数量减少，同时 NETs 表达减少。研究人员还观察到中性粒细胞酶（如髓过氧化物酶（MPO）和钙调素相关抗菌肽（CRAMP））以及 IL-17 的表达减少，因此，中性粒细胞的功能被发现受到调节。中性粒细胞形成的 NET 已被证明可激活 pDC 并产生 I 型干扰素，最终加剧自身免疫性疾病。这些发现表明，施用 MSCs 可通过抑制中性粒细胞趋化性、阻止 IL-17 分泌和抑制 NETosis，有效减轻银屑病皮损中的炎症和组织损伤。
与角质形成细胞的相互作用
作为先天免疫系统的一部分，皮肤上皮屏障在保护身体免受各种有害因素方面发挥着重要作用。作为该层中最关键的细胞之一，角质形成细胞通过分泌免疫调节分子在调节免疫系统反应中起着关键作用。MSCs 已被证明通过作用于角质形成细胞影响银屑病的进展，根据周围微环境的不同，有可能改善或加剧疾病。研究表明，与接受 IMQ 的小鼠相比，用 MSCs 治疗的小鼠中被认为是角质形成细胞不受控制增殖和分化标志物的角蛋白 16（K16）水平显著降低，皮肤表皮得到改善。此外，与假手术组相比，治疗组小鼠中涉及角质形成细胞分化的分子，包括 S100A7、S100A8 和 S100A9，显著减少，表明角质形成细胞增殖减少。
与树突状细胞的相互作用
DCs 被认为是一种关键细胞类型，负责向 T 淋巴细胞呈递抗原并启动其激活。此外，另一组这些细胞，pDCs，通过产生 I 型干扰素在抗病毒防御中起关键作用。然而，在银屑病的免疫发病机制中，pDCs 有可能通过产生 IFN-α/β 启动免疫系统反应并加剧银屑病。研究表明，当与人脐带血（hUCB）来源的 MSCs 共培养时，DCs 中 IL-10 和 IDO 的表达增加，从而阻止 CD4+T 淋巴细胞的分化。此外，靠近 hUCB-MSCs 的 DCs 阻止 Th0 向 Th1、Th2 和 Th17 细胞的分化（在每种细胞类型极化所需的条件下）。流式细胞术分析结果显示，有效防止了 CD11c+、CD11b + 和 CD4 + 细胞向用于诱导银屑病小鼠模型的 IL-23 注射部位的迁移和植入。这些结果表明，MSCs 的免疫调节特性可能有效调节银屑病中的树突状细胞反应。
与 Th1/Th17/Th2 细胞的相互作用
在许多自身免疫性疾病的免疫发病机制中，Th1/Th17 和 Th2 淋巴细胞之间的平衡可促使疾病的发作和恶化或促进其恢复。为此，已进行了广泛的研究，旨在阐明这种平衡背后的机制，从而通过更全面地了解这些机制来促进自身免疫性疾病恢复过程的控制。在这方面，具有调节特性的 MSCs 有可能影响 T 淋巴细胞的平衡。研究表明，hUCB-MSCs 在体外（共培养）抑制 T CD4 + 向 Th17 分化，并增加调节性 T 细胞（Treg）分化，从而预防银屑病。此外，用 MSCs 预处理 IL-23 诱导的银屑病小鼠模型导致促炎细胞因子水平显著降低，包括 IL-1、IL-6、IL-17、IL-22、IL-20 和 TNF-α，这一观察表明，MSCs 对炎症的增加和恶化具有抑制作用。
与调节性 T 细胞的相互作用
Treg 淋巴细胞被认为是维持环境耐受性和抑制自身反应性淋巴细胞的关键因素。该细胞的缺陷，如其转录因子 Foxp3 的突变，可导致免疫失调、多内分泌病、肠病和 X 连锁综合征（IPEX），其特征是不受控制的免疫系统反应。Treg 已被证明在许多自身免疫性疾病的免疫发病机制中起重要作用。已表明，Treg 调节介质的分化、增殖缺陷或产生减少与银屑病的发作和严重程度相关。在这方面，已探索了旨在增强自身免疫性疾病中 Treg 功能的新治疗策略。
间充质基质 / 干细胞治疗银屑病的挑战与前景
尽管 MSCs 在治疗自身免疫性疾病方面显示出相当大的潜力，但当前关于 MSCs 的研究存在局限性，如成本高、缺乏生产标准、剂量信息不足以及给药方法和储存技术不明确，这凸显了对这些细胞进行更多研究的必要性。尽管如此，包括从这些细胞衍生的外泌体和微泡（MVs）在内的新方法是进一步研究的有前途的途径。这些方法与传统的基于细胞的疗法相比具有几个优点，包括易于生产和应用、低免疫原性、药物递送特性以及改变组织结构的风险降低。此外，使用外泌体和 MVs 可能允许向特定组织或器官更有针对性和高效地递送治疗分子，潜在地提高治疗的整体 efficacy。此外，这些方法在各种自身免疫性疾病的临床前研究中已显示出有希望的结果，表明它们可能提供传统基于 MSC 的疗法的可行替代或补充治疗选择。随着该领域的研究不断发展，越来越清楚的是，MSC 衍生的外泌体和 MVs 为自身免疫性疾病治疗的未来带来了巨大希望。这些小囊泡有可能通过提供更精确和有效的治疗剂递送方法，彻底改变自身免疫性疾病的治疗方式。它们靶向特定组织和器官的能力，同时最大限度地减少脱靶效应，可以显著改善患者的预后和生活质量。随着对基于外泌体和 MV 疗法背后机制的进一步了解，这些创新方法很可能成为自身免疫性疾病治疗的基石。此外，在外泌体和 MVs 治疗自身免疫性疾病中，可能减少对全身免疫抑制药物的需求，这些药物可能有许多副作用。通过利用细胞的自然通信系统，这些囊泡提供了一种更定制化和个性化的治疗方法。
对银屑病免疫发病机制的机制以及 MSCs 及其 MVs 和外泌体对参与银屑病的免疫细胞和代谢通路的调节功能的更深入理解，将有助于消除这一过程中的障碍，提高这种治疗的 efficacy，并最终减轻银屑病患者的症状。
