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本综述聚焦急性髓系白血病（AML）中 KMT2A 重排（KMT2A-r）亚型，解析其通过形成嵌合蛋白激活 HOXA、MEIS1 等致癌通路的分子机制，介绍 FISH、NGS 及机器学习（ML）等诊断手段，重点阐述 Menin 抑制剂（如 Revumenib）、DOT1L 抑制剂等靶向疗法进展与挑战，展望精准医疗前景。
急性髓系白血病中 KMT2A 重排的分子特征与靶向治疗进展
一、KMT2A 重排的生物学特性与临床意义
急性髓系白血病（AML）中，KMT2A 重排（KMT2A-r）是一类具有高度侵袭性的亚型，占成人 AML 的 3-10%，常伴化疗耐药与高复发率。KMT2A 基因定位于 11q23，其重排通过与超 100 种伴侣基因融合（如 MLLT3、MLLT10、ELL 等），形成的嵌合蛋白丢失 C 端 SET 结构域，保留 N 端结构域并招募共因子 Menin、DOT1L，异常激活 HOXA/MEIS1 通路，通过组蛋白 H3K4 甲基化（H3K4me）和 H3K79 甲基化（H3K79me）失调驱动白血病发生。临床特征表现为快速进展、预后差，欧洲白血病网（ELN）根据细胞遗传学复杂性将其分为不同风险组，但总体无进展生存（PFS）率 30-40%，总生存（OS）率 < 25%。
二、KMT2A 重排的分子诊断技术
- 免疫表型分析：NG2 抗体（CSPG4）在 90% 的 11q23/KMT2A-r 白血病中特异性表达，与 FAB M5 形态及 t (4;11)、t (9;11) translocation 相关，但对其他融合伴侣特异性有限。
- 荧光原位杂交（FISH）：使用 KMT2A 断裂探针检测重排，常见 3' 信号缺失，但对 minor BCR 区重排（如 KMT2A-USP2）可能漏诊，需结合其他标记。
- 分子生物学技术：逆转录 PCR（RT-PCR）用于检测常见融合，长距离反向 PCR（LDI-PCR）和下一代测序（NGS）可识别 novel fusion 及复杂基因组改变。NGS 敏感性高，可同时检测伴随突变辅助风险分层。
- 机器学习（ML）：基于转录组数据的 ML 模型可预测 KMT2A-r，LAMP5 和 SKIDA1 为重要生物标志物，AUC 值分别为 0.746 和 0.839，有助于罕见融合（如 KMT2A-USP2）的检测。
三、靶向治疗策略与临床进展
Menin 抑制剂：
- 作用机制：靶向 Menin-KMT2A 相互作用，阻断 HOXA/MEIS1 通路，诱导白血病细胞分化。
- 临床药物：
- Revumenib（SNDX-5613）：2024 年 FDA 批准用于复发 / 难治（R/R）KMT2A-r 急性白血病，Phase I/II 试验显示，在 KMT2A-r 或 NPM1 突变患者中，完全缓解 / 伴血液学恢复的完全缓解（CR/CRh）率 30%，中位缓解持续时间 9.1 个月，安全性良好。
- Ziftomenib（KO-539）：Phase I/II 试验中，600 mg 剂量组客观缓解率（ORR）42%，CR/CRh 率 25%，与 venetoclax 等联合用药显示协同效应。
- 其他药物：DSP-5336、DS-1594b 等在早期试验中显示初步疗效，不良反应多为 1-2 级。
- 生物标志物：HOXA9/MEIS1 转录水平下降≥50% 与生存延长相关，可作为疗效预测指标。
DOT1L 抑制剂：
- 作用机制：抑制 H3K79 甲基化，阻断 KMT2A 融合蛋白介导的转录延伸。
- 代表药物：Pinometostat（EPZ-5676）在 Phase I 试验中单药疗效有限，仅 2 例 CR，但与化疗联合可短暂减少白血病细胞，未来需探索联合疗法。
其他新兴疗法：
- WDR5 抑制剂：靶向野生型 KMT2A 与 WDR5 相互作用，抑制 H3K4 甲基化，在临床前模型中诱导细胞周期阻滞和分化。
- PROTAC 技术：通过蛋白降解剂靶向降解 KMT2A 复合物组分（如 WDR5、ASH2L），改变表观遗传景观，处于临床前研究阶段。
- 免疫治疗：CD123 靶向 CAR-T 细胞疗法（如 MB-102）在临床前显示潜力，与 Menin 抑制剂联合可能增强疗效。
四、挑战与未来方向
- 分子异质性：KMT2A 融合伴侣多样性导致诊断与治疗复杂性，需开发泛融合靶向药物。
- 耐药机制：MEN1 突变可介导对 Menin 抑制剂的耐药，需深入研究克隆进化与耐药通路，开发新一代抑制剂。
- 精准医疗：整合 NGS、ML 等技术优化患者分层，探索 MRD 监测手段，制定个体化治疗方案（如移植后维持治疗）。
- 联合疗法：靶向药物与化疗、免疫疗法联合，以克服耐药并增强抗肿瘤效应，如 Revumenib 联合 venetoclax 或去甲基化药物。
五、结论
KMT2A-r AML 的研究已从分子机制解析迈向精准靶向治疗时代。Menin 抑制剂的获批标志着该领域重大突破，而 DOT1L 抑制剂、PROTACs 等新兴疗法拓宽了治疗格局。未来需进一步破解异质性与耐药难题，通过多学科协作整合分子诊断与创新疗法，为患者带来生存获益。
