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【编辑推荐】为探明慢性肾病（CKD）与 PANoptosis 的遗传关联，研究人员利用 SMR 及共定位分析，整合 GWAS、QTL 数据，对 PANoptosis 相关基因的甲基化、表达及蛋白水平展开研究。发现 28 个甲基化位点、5 个基因与 CKD 相关，为 CKD 机制研究及治疗提供新方向。
慢性肾病（CKD）如同潜伏在人体内的 “沉默杀手”，正悄然威胁着全球约 10% 人口的健康。它不仅会导致肾功能进行性衰退，还会大幅增加心血管事件、肾替代治疗需求及死亡风险。目前，临床尚未找到有效治愈 CKD 的方法，探寻新的治疗靶点与机制迫在眉睫。细胞死亡机制在 CKD 的发生发展中扮演着关键角色，其中 PANoptosis 作为一种新型程序性细胞死亡方式，整合了凋亡、坏死性凋亡、焦亡和铁死亡等多种途径，其通过 PANoptosome 蛋白复合物调控，可能对 CKD 的病程产生深远影响。然而，既往研究多基于分子操作或小样本队列，缺乏大样本统计证据，且 PANoptosis 相关基因与 CKD 的因果关系及遗传基础尚不明确。
为填补这一研究空白，哈尔滨医科大学附属第一医院的研究人员开展了一项深入研究。该研究成果发表在《Human Genomics》上，为揭示 CKD 与 PANoptosis 相关基因的内在联系提供了重要线索。
研究人员采用基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）分析和共定位分析方法，整合了基因组、转录组、表观组和蛋白质组的多层数据。研究使用了来自 GWAS Catalog 的大规模数据集作为发现队列，并从 FinnGen 数据库获取了复制数据集。通过筛选与 PANoptosis 相关基因的甲基化（mQTL）、基因表达（eQTL）和蛋白质丰度（pQTL）相关的工具变量（IVs），开展 SMR 分析以探讨这些变量与 CKD 的关联，同时通过共定位分析强化因果推断，严格遵循 STROBE 指南。
研究结果
PANoptosis 相关基因甲基化与 CKD
研究鉴定出 101 个甲基化位点（位于 60 个基因中），其中 28 个甲基化位点（位于 17 个基因）通过共定位分析（PPH4>0.5）显示与 CKD 相关。在 SMR 分析中，15 个甲基化位点（对应 11 个基因）在 FinnGen 队列中得到验证，如 CG01304814（PRKAR2A）、CG09177106 和 CG15114474（CCND1）与 CKD 风险呈负相关。
PANoptosis 相关基因表达与 CKD
共发现 23 个 PANoptosis 相关基因与 CKD 相关，其中 5 个基因通过共定位分析验证（PPH4>0.5），包括 CCND1、HGF、MADD、PRKAR2A 等。FinnGen 队列进一步验证了 GUCY2D、IFNGR2 和 MADD 与 CKD 的关联。
PANoptosis 相关蛋白丰度与 CKD
6 种蛋白质被发现与 CKD 相关，但共定位分析未显示强证据。PSB9 蛋白（由 PSMB9 编码）在 FinnGen 队列中得到验证。
多层数据整合
整合 mQTL 和 eQTL 数据发现，CG04033857 正向调控 CCND1（OR=1.834），CG27380288、CG18944653、CG23844623 分别负向调控 GUCY2D、HGF 和 MADD。eQTL 与 pQTL 数据显示 HGF 基因表达与蛋白水平呈正相关（OR=6.295）。
研究结论与讨论
本研究通过多组学整合分析，首次系统揭示了 PANoptosis 相关基因在 CKD 发病中的作用。PRKAR2A 作为蛋白激酶 A（PKA）的调节亚基，可能通过调控 PKA-cAMP 信号通路抑制肾纤维化，但其血液样本与肾组织的表达差异需进一步验证。HGF 通过 HGF-MET 信号通路促进肾损伤修复，其表达水平与 CKD 风险负相关，有望成为治疗靶点。CCND1 作为细胞周期关键调控因子，其表达与估算肾小球滤过率（eGFR）正相关，提示其对肾功能的保护作用，但需平衡修复与损伤的双重效应。MADD 可能通过调节自然杀伤细胞脱颗粒参与 CKD 的炎症过程，其具体机制待进一步阐明。
研究首次运用 SMR 和共定位分析探讨 PANoptosis 相关基因与 CKD 的关联，整合多层分子数据，为 CKD 机制研究提供了全面视角。尽管研究存在局限，如仅关注顺式作用元件、数据限于欧洲人群等，但其为后续多民族队列研究奠定了基础，且识别出的关键基因（PRKAR2A、HGF、CCND1、MADD 等）为 CKD 的精准治疗提供了潜在靶点，有望推动 CKD 治疗从对症支持向机制干预的转变。
