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T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）预后差，耐药机制不明。本研究基于最大 T-ALL 肿瘤库，发现线粒体活性降低通过脂肪酸 β- 氧化受损→脂质积累→肝 X 受体（LXRs）激活→ABCB1 高表达，导致耐药。靶向脂合成和限制膳食脂肪或为新策略。
T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）作为一种侵袭性血液肿瘤，在成人中发病率低但预后凶险，约 20%-25% 的成人急性淋巴细胞白血病（ALL）属于该类型。其特征是未成熟 T 淋巴母细胞失控增殖，常伴骨髓抑制及髓外浸润，如中枢神经系统、胸腺等部位受累。尽管儿童 ALL 缓解率较高，但成人 T-ALL 常面临原发化疗耐药和早期复发，5 年生存率不足 40%。目前，耐药机制不清、缺乏精准治疗靶点是制约临床疗效的关键瓶颈。此前研究发现，侵袭性 T-ALL 肿瘤中线粒体相关基因表达显著下调，但线粒体功能障碍如何驱动耐药仍是未解之谜。
为破解这一难题，上海交通大学医学院附属瑞金医院联合法国格勒诺布尔 - 阿尔卑斯大学的研究团队，围绕成人 T-ALL 展开深入研究。他们构建了目前全球最大的成人 T-ALL 肿瘤样本库，纳入 133 例患者的转录组数据（含 79 例新测序样本及 54 例公开数据），结合功能实验揭示线粒体功能与化疗耐药的分子关联。研究成果发表于《Journal of Translational Medicine》，为成人 T-ALL 的精准治疗开辟了新方向。
研究采用多组学整合分析与功能验证结合的技术路线。首先通过转录组测序和生物信息学分析，筛选出线粒体电子传递链活性高低不同的肿瘤亚群；利用线粒体 DNA 耗竭模型（如溴化乙锭处理细胞）和脂肪酸 β- 氧化抑制剂，在细胞水平验证线粒体功能与耐药的关系；借助脂质染色（Bodipy）、流式细胞术、Western blot 等技术检测脂质积累和 ABCB1 表达；通过基因集富集分析（GSEA）和转录因子调控实验，解析 LXRs-ABCB1 通路的分子机制；最后结合临床样本生存分析，确认关键分子的预后价值。
线粒体功能障碍与 ABCB1 激活的负相关性
研究发现，线粒体电子传递链活性低的肿瘤亚群（MT-）中，ABCB1 基因表达显著上调。ABCB1 编码的 P - 糖蛋白（P-gp）是经典的多药耐药蛋白，通过主动外排化疗药物降低细胞内药物浓度。在体外实验中，用溴化乙锭或氯霉素处理 T-ALL 细胞系（如 CCRF-CEM、MOLT-4）诱导线粒体 DNA 耗竭后，P-gp 蛋白水平显著升高，证实线粒体功能丧失直接驱动 ABCB1 激活。
脂质积累作为线粒体功能障碍与耐药的关键纽带
进一步研究表明，MT - 肿瘤中脂肪酸 β- 氧化相关基因显著下调，导致细胞内脂质合成（DNL）与降解失衡，中性脂质以脂滴形式异常堆积。抑制脂合成关键酶 ACC1（如 ND-630 处理）可完全阻断 ABCB1 激活，而外源性添加中链脂肪酸辛酸（octanoate）则在 mitochondrial-depleted 细胞中显著诱导 ABCB1 表达。这提示脂质代谢紊乱是线粒体功能障碍引发耐药的核心环节。
LXRs 转录因子介导脂质依赖性 ABCB1 激活
机制研究显示，脂质积累通过激活肝 X 受体（LXRs）驱动 ABCB1 转录。LXRs 作为脂质传感器，可与辛酸等配体结合后调控靶基因表达。实验证实，LXRs 激动剂 GW3965 可在正常线粒体功能细胞中诱导 ABCB1 表达，而 LXRs 拮抗剂 GSK2033 则能逆转线粒体耗竭细胞中的 ABCB1 高表达。临床样本分析显示，MT - 肿瘤中 LXRs 靶基因 ABCA1 表达上调，且 β- 氧化缺陷与 LXRs 活性呈正相关，进一步验证了该通路的临床相关性。
线粒体 - 脂质 - ABCB1 轴的临床预后意义
生存分析表明，ABCB1 高表达患者的总生存期（OS）显著缩短（p=0.040），且 ABCB1 表达与线粒体基因模块、脂滴形成相关基因呈显著负相关。体外药敏实验显示，线粒体耗竭细胞对长春新碱、阿糖胞苷等一线化疗药物耐药，而抑制 LXRs 或 ABCB1（如 Tariquidar）可恢复药物敏感性。这提示线粒体 - 脂质 - ABCB1 轴不仅是耐药机制，更是潜在预后标志物。
研究结论与转化前景
本研究首次揭示成人 T-ALL 中线粒体功能障碍通过 “脂质积累 - LXRs-ABCB1” 通路诱导多药耐药的分子机制。线粒体活性低下导致脂肪酸 β- 氧化缺陷，促使内源性脂合成产物与外源性膳食脂肪（如辛酸）积累，激活 LXRs 转录因子并上调 ABCB1，最终形成耐药表型。这一发现填补了 T-ALL 耐药机制的空白，为临床提供双重干预策略：一方面通过抑制脂合成（如 ACC1 抑制剂）阻断脂质信号，另一方面通过限制富含中链脂肪酸的饮食（如椰子油、棕榈油）减少 LXRs 配体供应。
值得注意的是，研究纳入的样本以中国人群为主，中位随访 32 个月的数据为东亚人群 T-ALL 的精准医疗提供了重要依据。未来需进一步开展临床前联合用药研究，并探索 LXRs 拮抗剂与化疗的协同效应，以期将基础研究转化为临床实践，改善成人 T-ALL 患者的预后。
