编辑推荐：
本综述聚焦卵巢癌（OC），系统阐述肿瘤微环境（TME）中免疫细胞（如 TAMs、MDSCs 等）、脂肪细胞、成纤维细胞（CAFs）等成分在肿瘤生长、转移及化疗耐药中的作用，还总结了靶向 TME 的免疫治疗、PARPi 等临床进展，为治疗提供新方向。
卵巢癌（OC）是致死率最高的妇科恶性肿瘤之一，其转移机制复杂，肿瘤微环境（TME）在其中扮演关键角色。TME 由免疫细胞、脂肪细胞、成纤维细胞（CAFs）、内皮细胞、间皮细胞、间充质干细胞（MSCs）、外泌体及细胞外基质（ECM）等组成，各成分通过复杂互作调控肿瘤进展。
肿瘤微环境的组成与功能
免疫微环境
- 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：具有 M1/M2 极化特性，M2 型 TAMs 分泌 IL-6、CCL18 等细胞因子，促进肿瘤细胞增殖、血管生成及免疫逃逸，其极化失衡与患者预后密切相关。
- 肿瘤相关中性粒细胞（TANs）：通过释放活性氧、上调黏附分子等促进肿瘤转移，其与淋巴细胞比值（NLR）可作为预后指标。
- 髓源性抑制细胞（MDSCs）：通过分泌 ARG1、IDO 等抑制 T 细胞功能，其高水平与患者生存率降低相关，且可通过 STAT3 等通路增强肿瘤干细胞特性。
- 树突状细胞（DCs）：成熟 DCs 可激活抗肿瘤免疫，但肿瘤微环境中 DCs 功能受损，浆细胞样 DCs（pDCs）促进免疫抑制，与肿瘤进展相关。
- 自然杀伤细胞（NK cells）：其表面 PD-1 表达升高可导致功能耗竭，CD57+ NK 细胞浸润与患者预后改善相关。
- T 淋巴细胞：CD8+ T 细胞浸润与预后正相关，调节性 T 细胞（Tregs）通过分泌 TGF-β 抑制免疫应答，促进肿瘤进展。
脂肪微环境
脂肪组织是卵巢癌转移的重要部位，癌症相关 adipocytes（CAAs）分泌瘦素（LEP）、IL-6 等因子，促进肿瘤细胞迁移、侵袭及化疗耐药。LEP 通过激活 AKT/ERK 通路增强细胞存活，脂肪酸结合蛋白 4（FABP4）参与肿瘤代谢重编程。
成纤维细胞与细胞外基质
CAFs 通过分泌 TGF-β、CXCL12 等因子重塑 ECM，促进上皮 - 间质转化（EMT）及血管生成。ECM 中的胶原蛋白、纤连蛋白等通过与整合素互作，支持肿瘤细胞黏附与迁移，其重塑还与化疗耐药相关。
其他成分
- 肿瘤相关内皮细胞（TAECs）：VEGF 等因子驱动血管生成，与腹水形成及肿瘤负荷相关，抗血管生成药物如贝伐珠单抗已用于临床。
- 癌症相关间皮细胞（CAMs）：通过分泌 LPA、透明质酸（HA）等促进肿瘤细胞黏附，HA-CD44 互作增强肿瘤干细胞特性及化疗耐药。
- 间充质干细胞（MSCs）：脂肪来源 MSCs（ADSCs）可诱导肿瘤细胞增殖及 EMT，但其与肿瘤细胞的线粒体转移机制尚需深入研究。
- 外泌体：传递 miRNA（如 miR-21、miR-92b-3p）及蛋白，调控免疫逃逸、血管生成及化疗耐药，如 CAF 来源外泌体通过 miR-21 抑制凋亡蛋白 APAF1。
肿瘤微环境与腹膜转移
卵巢癌腹膜转移遵循 “种子 - 土壤” 假说，TME 通过以下途径促进转移：
- 免疫细胞：TAMs 促进前转移生态位形成，MDSCs 诱导 EMT 及免疫逃逸。
- 脂肪与基质细胞：CAAs 提供营养，CAFs 通过 VCAN 等因子激活 NF-κB 通路，促进肿瘤细胞侵袭。
- 细胞外基质与血管：ECM 重塑（如胶原蛋白交联）增强肿瘤硬度，VEGF 促进血管通透性及腹水形成。
靶向肿瘤微环境的临床进展
免疫治疗
- 免疫检查点抑制剂（ICIs）：PD-1/PD-L1 抑制剂单药响应率低，联合 CTLA-4 抑制剂或抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）显示协同效应。
- 过继细胞疗法（ACT）：CAR-T 细胞靶向 MSLN、B7-H3 等抗原，临床试验显示初步疗效，但存在抗原异质性及毒性挑战。
其他靶向治疗
- PARP 抑制剂（PARPi）：如奥拉帕利，利用合成致死效应，用于 BRCA 突变患者维持治疗，联合 ICIs 的临床试验正在开展。
- 靶向 CAFs 与 ECM：FAP 抑制剂、TGF-β 通路抑制剂等在研，旨在减少基质支持及免疫抑制。
挑战与未来方向
当前研究面临 TME 分子异质性解析不足、体外模型难以模拟体内动态等问题。未来需结合单细胞组学、3D 类器官等技术，开发个性化联合疗法，靶向 TME 多成分协同调控，以突破卵巢癌治疗瓶颈。
