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免疫介导性肝损伤机制尚未完全明确。本研究利用 Con A 诱导小鼠模型，探讨 GPR84 的作用。发现 GPR84 缺失可降低 ALT、AST 水平，减少炎症细胞浸润，抑制 STAT3、MAPK 等通路。GPR84 拮抗剂 GLPG1205 具治疗潜力，为相关肝病提供新方向。
肝作为人体重要的代谢和免疫器官，其健康维系着全身稳态。然而，免疫介导性肝损伤如自身免疫性肝炎、药物性肝损伤等，因其复杂的免疫机制和缺乏特异性治疗靶点，一直是肝病领域的研究难点。GPR84（G 蛋白偶联受体 84）作为一种在免疫细胞中高表达的受体，虽已知与炎症相关，但其在肝损伤中的具体作用却迷雾重重。Con A（刀豆蛋白 A）诱导的小鼠肝损伤模型因其能模拟人类免疫介导性肝炎的病理特征，成为探索肝免疫机制的经典工具。在此背景下，南京医科大学附属第二医院等机构的研究人员聚焦 GPR84，试图揭开其在免疫性肝损伤中的神秘面纱，相关成果发表于《Molecular Medicine》。
研究人员采用了多种关键技术方法：通过 qRT-PCR 和 Western blotting 检测基因与蛋白表达；利用 CRISPR/Cas9 技术构建 Gpr84-/-小鼠；借助骨髓嵌合小鼠模型区分造血细胞与非造血细胞的作用；运用流式细胞术分析肝内炎症细胞浸润情况；并通过腹腔注射 GPR84 拮抗剂 GLPG1205 进行药物干预实验。
GPR84 在 Con A 诱导肝损伤中表达上调
研究首先发现，Con A 注射后小鼠肝组织中 GPR84 的 mRNA 和蛋白水平呈时间依赖性升高，2 小时达峰值，免疫组化染色也显示肝组织中 GPR84 蛋白显著富集。对 GEO 数据库中 GSE17184 数据集的分析进一步证实，Con A 诱导的肝损伤模型中 Gpr84 表达显著上调，提示其可能在肝损伤进程中扮演关键角色。
GPR84 缺失减轻肝损伤与炎症反应
与野生型（WT）小鼠相比，Gpr84-/-小鼠在 Con A 刺激后血清 ALT、AST 水平显著降低，肝组织坏死面积缩小，TUNEL 染色显示凋亡细胞比例减少，Cleaved caspase-3 和 caspase-8 等凋亡相关蛋白表达下调。机制上，GPR84 缺失抑制了 STAT3、ERK、JNK、p38 和 p65 等炎症信号通路的磷酸化，表明其通过调控多重通路发挥保护作用。
GPR84 调控炎症细胞浸润
流式细胞术分析显示，Gpr84-/-小鼠肝内 Kupffer 细胞（CD11b+F4/80+）和浸润单核细胞（CD11b+Ly6ClowLy6G-）比例显著降低，而中性粒细胞和 T 细胞无明显差异。qPCR 检测发现，Gpr84-/-小鼠肝内炎症因子 MCP-1 和 TNF-α 表达下调，提示 GPR84 通过促进巨噬细胞和单核细胞浸润加剧肝炎症。
造血细胞来源的 GPR84 驱动肝损伤
骨髓嵌合实验表明，当受体小鼠接受 Gpr84-/-供体的骨髓移植后，Con A 诱导的肝损伤明显减轻，表现为转氨酶降低、肝坏死和凋亡减少，且 Kupffer 细胞和浸润单核细胞比例下降。这证实造血细胞（尤其是巨噬细胞）中的 GPR84 是肝损伤的主要驱动因素，而非肝实质细胞。
GPR84 拮抗剂 GLPG1205 的治疗潜力
体内实验显示，GLPG1205 干预显著降低 Con A 处理小鼠的血清 ALT、AST 水平，缩小肝损伤面积，减少凋亡细胞。体外实验表明，GLPG1205 可抑制骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）中 STAT3、MAPK 和 NF-κB 通路的激活，减少炎症因子分泌，进而降低肝细胞凋亡相关蛋白表达。这些结果为 GPR84 作为药物靶点提供了直接证据。
研究结论与意义
本研究首次系统揭示了 GPR84 在免疫介导性肝损伤中的关键作用：通过调控造血细胞（尤其是巨噬细胞）的炎症反应和 STAT3/MAPK/NF-κB 等信号通路，促进肝内炎症细胞浸润和肝细胞凋亡。GPR84 拮抗剂 GLPG1205 通过抑制上述机制展现出显著的肝保护效应，为急性免疫性肝病的治疗开辟了新路径。尽管 GLPG1205 在其他疾病的临床试验中效果有限，但其在肝损伤模型中的有效性提示需进一步探索其在肝病中的特异性应用。该研究不仅填补了 GPR84 在肝免疫领域的机制空白，也为开发靶向免疫代谢通路的肝病治疗药物提供了重要理论依据，有望推动免疫性肝病精准治疗的发展。
