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为填补新型二甲氧基苯衍生物系统研究空白，研究人员开展其合成、晶体学及 DFT 计算研究。通过单晶 X 射线衍射和 Hirshfeld 表面分析揭示结构与分子间作用，DFT 显示 B3LYP/Def2-TZVP 计算性能最优，为药物设计提供理论依据。
在药物研发与材料科学领域，二甲氧基苯衍生物因独特结构和多样生物活性备受关注，但其新型衍生物的系统性研究仍存空白，尤其在分子间相互作用机制与电子特性的深度解析方面亟待突破。为填补这一研究缺口，来自埃及艾因夏姆斯大学（Ain Shams University）和埃及国家研究中心（National Research Centre）的研究人员开展了相关研究，成果发表于《BMC Chemistry》。
研究团队采用单晶 X 射线衍射、Hirshfeld 表面分析、核磁共振（NMR）光谱及密度泛函理论（DFT）计算等技术，对两种新型二甲氧基苯衍生物的结构、电子性质及分子间相互作用展开系统研究，旨在阐明其热力学稳定性、反应活性及潜在药用价值。
研究背景与目的
二甲氧基苯衍生物因含两个甲氧基（-OCH3）的苯环结构，在抗氧化、抗炎、抗癌等领域展现广泛应用前景，如天然产物白藜芦醇可预防心血管疾病与神经退行性疾病。然而，现有研究缺乏对新型衍生物的结构 - 活性关系系统性分析，尤其在分子晶体堆积模式与电子分布规律方面认知不足。本研究通过合成两种衍生物（化合物 1：C20H20O6，化合物 2：C19H16Br2O6），结合实验与计算手段，揭示取代基（溴与甲氧基）对分子稳定性、反应活性的影响机制，为靶向药物设计提供理论支撑。
关键技术方法
- 单晶 X 射线衍射：用于测定分子晶体结构，确认化合物 1 和 2 均属单斜晶系，空间群分别为 P21/a 和 P21，苯环呈平面结构，通过氢键与卤键稳定堆积。
- Hirshfeld 表面分析：量化分子间相互作用，显示化合物 1 以 C-H???O、C-H???Br 氢键为主，化合物 2 则依赖 C-H???O 与 C-H???C 作用。
- DFT 计算：对比 PBE、PBE0、B3LYP 等泛函及 Def2-TZVP、6-311G (d,p) 基组，发现 B3LYP/Def2-TZVP 组合能准确预测最低能量与电子性质，如 HOMO-LUMO 能隙、分子静电势（MEP）。
研究结果
1. 晶体结构与分子间作用
- 结构特征：两化合物苯环均为平面，化合物 1 含溴代二甲氧基苯单元，化合物 2 含双溴取代异色烯结构。单晶数据显示，分子通过氢键（如化合物 1 的 C7-H71???O25、C16-H161???Br1）和范德华力形成稳定晶型。
- Hirshfeld 分析：化合物 1 的氢键贡献占比 26.9%，卤键（Br-H）占 10.7%；化合物 2 的 C-H???O 作用占 28.5%，H-H 作用占 49.7%，表明取代基显著影响分子堆积模式。
2. 电子性质与反应活性
- DFT 计算：B3LYP/Def2-TZVP 计算显示，化合物 1 和 2 的总能量分别为 - 172,318.3710 eV 和 - 33,332.8726 eV，能隙（Eg）分别为 4.0015 eV 和 3.9895 eV，表明热力学稳定性优异。
- MEP 分析：化合物 1 的羰基（C=O）区域呈强负电势（红色），为亲电攻击位点；甲氧基（-OCH3）区域呈正电势（蓝色），为氢键供体。化合物 2 的羟基氧周围负电势更强，亲电性更高，且为强氢键受体。
3. 核磁共振与理论计算验证
- NMR 光谱：化合物 1 与 2 的1H 和13C NMR 信号差异显著，化合物 2 因溴取代出现新质子信号（δ 6.67 ppm），印证结构差异。
- 计算可靠性：B3LYP/Def2-TZVP 对13C 化学位移的预测均方根误差（RMSE）为 13.289 ppm（化合物 1），显示理论与实验高度吻合。
结论与意义
本研究通过多维度分析，揭示新型二甲氧基苯衍生物的结构 - 电子 - 活性关联：
- 结构稳定性：分子间氢键与卤键是晶型稳定的关键，溴取代可增强卤键作用，但引入空间位阻。
- 反应活性差异：化合物 1 的亲核位点（甲氧基）与化合物 2 的亲电位点（羟基氧）为药物设计提供双功能导向，前者适合靶向疏水口袋，后者可参与极性相互作用。
- 方法学价值：确认 B3LYP/Def2-TZVP 为高效计算组合，平衡精度与效率，为同类化合物预测提供范式。
研究成果不仅深化了二甲氧基苯衍生物的作用机制认知，更为抗氧化物、药物中间体及有机电子材料的定向设计开辟新路径，尤其在跨血脑屏障药物递送（如 1,2 - 二氢异喹啉衍生物）与光电器件性能优化领域具潜在应用价值。未来可基于取代基调控策略，进一步开发高稳定性、高选择性的新型功能分子。
