编辑推荐：
推荐
现有计算预测模型多聚焦单器官毒性，而药物开发中多器官毒性预测至关重要却具挑战。研究人员开发 FATE-Tox 框架，结合多片段图、2D/3D 分子表征及注意力 Transformer。其在多数据集上性能优于基线，且具可解释性，为药物安全评估提供新工具。
论文解读
在药物研发的漫长征程中，毒性评估始终是一道难以逾越的关卡，无数颇具潜力的化合物因毒性问题折戟于研发后期。当前，大多数计算模型仅聚焦于单一器官的毒性预测，然而人体是一个复杂的有机整体，各器官通过精密的生化和生理通路相互关联。就像罗非昔布（rofecoxib），最初着眼于胃肠道安全性研发，却因引发心血管风险而退市，这深刻体现了单器官毒性模型的局限性 —— 无法捕捉器官系统间的关联及次级毒性效应，难以应对药物全身毒性评估的需求。在此背景下，韩国首尔国立大学（Seoul National University）的研究团队开展了一项极具意义的研究，相关成果发表在《Journal of Cheminformatics》上，为多器官毒性预测提供了全新的解决思路。
为攻克多器官毒性预测的难题，研究人员开发了 FATE-Tox（Fragment Attention Transformer for E (3)-Equivariant Toxicity Prediction）框架。该框架整合了结构建模与解释能力，旨在实现对多器官毒性的全面、精准且可解释的预测。
研究采用了多项关键技术方法。首先，运用三种碎片化方法（BRICS、Bemis-Murcko 支架、RDKit 官能团）将分子拆解为不同层次的子结构，构建片段级图，以捕捉多样的亚结构特征。其次，结合 2D 拓扑和 3D 空间信息的多视角分子表征，通过分子 Transformer 模块和 E (3) 等变图神经网络（EGNN）处理，其中 E (3) 等变性确保模型在分子三维空间变换（平移、旋转、反射）下预测结果的一致性。此外，采用多任务学习（MTL）结合梯度手术（PCGrad）方法，缓解任务间梯度冲突，提升模型性能。实验数据来源于 MoleculeNet 和 TDC 等基准数据集，涵盖多种器官毒性和全身毒性终点。
预测性能评估
在七个毒性基准数据集（如 BBBP、DILI、SIDER 等）上，FATE-Tox 的单任务学习（STL）和多任务学习（MTL）性能均显著优于传统机器学习模型（随机森林 RF、支持向量机 SVM 等）和现有深度学习模型（MolCLR、GraphMVP 等）。例如，在 BBBP 任务中，FATE-Tox STL 的 AUROC 达 70.15%，MTL 进一步提升至 71.16%；在 DILI 任务中，MTL 的 AUROC 为 91.86%，展现出其在多器官毒性预测中的有效性。
碎片化方法的贡献
不同碎片化方法在各数据集的权重差异显著，反映了不同毒性机制的化学特征。BRICS 碎片化在 BBBP 任务中权重最高（0.4），因其能保留分子整体理化性质（如分子量、亲脂性），这对血脑屏障穿透性预测至关重要；RDKit 官能团碎片化在致癌性（Carcinogens）和肝毒性（DILI）任务中权重较高（均为 0.4），因其可提取硝基、醌类等毒性官能团；Bemis-Murcko 支架在皮肤反应（Skin Rxn）任务中权重达 0.5，凸显了核心分子骨架对皮肤毒性的影响。多种碎片化方法的整合显著提升了模型的泛化能力。
模型可解释性与嵌入空间分析
通过注意力可视化，FATE-Tox 能识别与文献一致的 3D 毒性基团。以沙利度胺（thalidomide）对映体为例，其 2D 结构相同，但 3D 空间构型差异显著，FATE-Tox 的多视角嵌入空间可有效区分 (R)- 和 (S)- 沙利度胺，而仅用 2D 表征的模型（如 MAT）则无法做到。多任务学习的嵌入空间通过 t-SNE 可视化和轮廓系数分析，显示出更优的类间分离性，表明其能捕捉跨任务的通用特征和任务特异性模式。
案例研究
在血脑屏障穿透性案例中，FATE-Tox 通过注意力系数识别出抗组胺药和 β 受体阻滞剂的关键亚结构。如苯海拉明（diphenhydramine）的疏水性苯环使其易穿透血脑屏障，而西替利嗪（cetirizine）的羧基和氯离子取代基增加极性，降低穿透能力。在致癌性案例中，苏丹红 I（Sudan I）的偶氮基（-N=N-R）和磺酸基团被高注意力系数标记，与已知致癌机制一致，验证了模型的可解释性。
结论与意义
FATE-Tox 通过双分支架构整合原子级和片段级特征，结合 Transformer 和 E (3) 等变图神经网络，成功应对了多器官毒性预测的三大挑战：亚结构变异性、分子表征能力和可解释性。其在多任务学习中的优异表现及可解释性，为科学家和临床医生提供了更透明、更具临床意义的全身毒性评估工具，有望减少药物研发后期因毒性导致的失败，推动更安全、更高效的药物开发进程。未来，若能进一步探索自适应碎片化策略和时间依赖性毒性模式，该框架有望在计算毒理学领域发挥更广泛的作用。
