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为解决传统 MPTT 缺乏成像引导最佳治疗时间点、HSP70 阻断不足致疗效降低的问题，研究人员开发 Cu-ABTS@CCMs 纳米探针，实现 NIR-II PA 成像引导精准 MPTT 时间点，为临床乳腺癌治疗提供新途径。
在肿瘤治疗领域，传统光热治疗（PTT）虽能通过光热效应杀灭肿瘤细胞，但高温易损伤健康组织，而温和光热治疗（MPTT，<45℃）虽能减少损伤，却面临一个棘手问题：细胞在受热刺激时会大量表达热休克蛋白 70（HSP70），这种蛋白如同肿瘤细胞的 “防护盾”，不仅能帮助细胞抵御热损伤，还会降低治疗效果。此外，传统 MPTT 缺乏有效的成像引导，难以精准确定最佳治疗时间点，导致治疗效果参差不齐，这些都成为限制 MPTT 临床应用的瓶颈。
为突破这些困境，山西医科大学第五医院（山西省人民医院）分子影像实验室、山西医科大学第一医院乳腺外科等机构的研究人员开展了相关研究。他们开发出一种新型仿生纳米探针 Cu-ABTS@CCMs（CAC NPs），并在《Journal of Nanobiotechnology》上发表了题为 “Visualization of HSP70-regulated mild photothermal therapy for synergistic tumor treatment: a precise space-time mild temperature photothermal ablation strategy” 的研究论文，为 MPTT 的精准化治疗提供了新的解决方案。
研究人员主要采用了以下关键技术方法：通过水热法合成负载 ABTS 的铜（Cu）纳米颗粒，再包裹 4T1 乳腺癌细胞膜制备 CAC NPs；利用透射电子显微镜（TEM）、动态光散射（DLS）等技术对纳米颗粒的形貌、粒径和电位进行表征；运用近红外二区光声成像（NIR-II PA）和荧光成像（FL）技术监测活性氧（ROS）水平及 HSP70 表达；通过细胞计数试剂盒 - 8（CCK-8）、蛋白质免疫印迹（Western blot）等实验评估细胞毒性和相关蛋白表达。
研究结果
纳米探针的制备与表征
通过水热法成功制备了单分散的 ABTS 负载 Cu 纳米颗粒，再包裹 4T1 乳腺癌细胞膜得到 CAC NPs。TEM 图像显示其呈球形，平均粒径为 22.5-28.5 nm，且具有 7-9 nm 厚的细胞膜外壳。DLS 检测表明，包裹细胞膜后颗粒粒径增大至 33.1±0.84 nm，zeta 电位升高，且在生理介质中稳定性良好。紫外 - 可见吸收光谱显示其在 600-1200 nm 范围内有宽吸收，适合近红外二区光声成像和光热治疗。
光热性能与催化活性
在近红外二区激光（1064 nm）照射下，CAC NPs 表现出良好的光热性能，500 μg/mL 浓度时 5 分钟内温度可达 43.7℃，符合 MPTT 的温度要求，且经过五次 “开 - 关” 循环后温度上升速率无明显下降，光热稳定性优异。此外，CAC NPs 具有过氧化物酶（POD）和谷胱甘肽氧化酶（GSHOx）样活性，能催化产生羟基自由基（?OH）和单线态氧（1O2），同时消耗谷胱甘肽（GSH），导致细胞内 ROS 和脂质过氧化物（LPO）积累，诱导氧化应激和线粒体功能障碍，进而抑制 HSP70 的合成。
体外抗肿瘤效果
NIR-II 荧光成像显示，CAC NPs 能被 4T1 细胞有效摄取，且由于细胞膜的同源靶向性，其在肿瘤细胞中的积累量显著高于未包裹细胞膜的对照组。CCK-8 实验表明，在激光照射下，CAC NPs 对 4T1 细胞具有浓度依赖性的杀伤作用，而对正常细胞（HUVEC）毒性较低。通过添加 ROS 清除剂 N - 乙酰半胱氨酸（NAC）和冰浴处理，证实了 CAC NPs 的抗肿瘤效果主要依赖于光热效应、 PDT 和化学动力学治疗（CDT）的协同作用。Western blot 和免疫荧光实验显示，CAC NPs 处理 2 小时后，细胞内 HSP70 水平显著下降，表明其能有效抑制 HSP70 的表达。
体内成像与治疗效果
在 4T1 乳腺癌荷瘤小鼠模型中，静脉注射 CAC NPs 后，近红外二区荧光成像显示其在肿瘤部位快速积累，信号强度在 6-12 小时内持续增强。光声成像结果表明，CAC NPs 的比率光声信号（PA730/PA960）与 ROS 浓度呈线性相关，可实时动态监测肿瘤内 ROS 水平，从而确定最佳 MPTT 治疗时间窗为注射后 8-12 小时。在该时间窗内进行激光照射，CAC NPs + 激光组的肿瘤生长受到显著抑制，肿瘤体积和重量均明显小于对照组，且小鼠生存率显著提高，同时未观察到明显的全身毒性，表明 CAC NPs 具有良好的生物相容性。
研究结论与意义
本研究开发的 CAC NPs 通过近红外二区比率光声成像实时监测 ROS 水平，精准确定 MPTT 的最佳治疗时间点，实现了对 HSP70 表达的动态调控和肿瘤的精准消融。该研究不仅为 MPTT 的精准化治疗提供了新的策略和工具，也为乳腺癌等恶性肿瘤的治疗提供了新的思路和方向，有望推动光热治疗在临床中的应用。研究结果表明，基于纳米技术的多功能诊疗一体化策略在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景，通过整合成像引导和治疗功能，可显著提高治疗的精准性和有效性，减少对正常组织的损伤。
