基于多实例异构图网络的可解释性CircRNA-药物敏感性关联预测模型MiGNN2CDS研究

为解决circRNA（环状RNA）与药物敏感性关联（CDSA）预测效率低、成本高的问题，研究人员开发了基于多实例学习（MIL）和异构图神经网络（GCN）的MiGNN2CDS模型。该模型通过伪元路径实例生成器和双向翻译嵌入投影器BiTrans学习circRNA-药物对的元路径级表征，结合多尺度注意力网络实现高精度预测和可解释分析。实验表明，MiGNN2CDS在预测准确性和模型可解释性上均优于现有方法，为精准医疗提供了新工具。

　　

在癌症治疗领域，circRNA（环状RNA）的表达水平显著影响细胞对化疗药物的敏感性，但传统生物实验耗时耗力且成本高昂。例如，circKDM4C通过调控miR-548p/PBLD轴增强阿霉素敏感性，circRNA-CREIT可提升三阴性乳腺癌对阿霉素的响应。然而，现有计算方法如MNGACDA、GATECDA等虽采用图神经网络（GCN），却忽略了异构图（heterogeneous graph）中元路径（metapath）的关键作用，且缺乏模型可解释性分析。

为此，电子科技大学基础与前沿研究院等机构的研究团队开发了MiGNN2CDS模型，通过整合多实例学习（MIL）与异构图卷积网络（HGCN），实现了circRNA-药物敏感性关联（CDSA）的高精度预测和机制解析。该研究发表于《BMC Biology》，为药物重定位和个体化治疗提供了新思路。

研究采用四大关键技术：1）基于Levenshtein距离和GIPKS（高斯相互作用谱核相似性）构建circRNA与药物的综合相似性特征；2）设计异构图卷积层（HGCN）提取节点嵌入；3）开发伪元路径实例生成器和双向翻译嵌入投影器BiTrans学习元路径表征；4）通过多尺度注意力网络实现预测与可解释分析。数据来源于GDSC数据库的80,076组关联，涵盖404种circRNA和250种药物。

参数分析
通过对比学习率策略（如step-based scheme和Adam），确定step-based方案最优，准确率达0.9。BiTrans模块在7项指标上平均提升4%-18%，显著优于简单的sum或mean聚合方法。

模型鲁棒性分析
训练过程中AUC和损失曲线稳定收敛，五折交叉验证（FFCV）的AUC均值为0.9486，表明模型无过拟合且泛化能力强。

消融实验
移除HGCN层（MiGNN2CDS-HGCN）或注意力机制（MiGNN2CDS-Attn）均导致性能显著下降，验证了各模块的必要性。

跨算法比较
MiGNN2CDS的AUC（0.945）远超随机森林（RF）和支持向量机（SVM），较推荐算法（recomm）提升13%。与疾病关联预测模型（如MKGC^N和GANLDA）相比，其准确率提高10.3%。

案例研究
预测甲氨蝶呤（methotrexate）的20个潜在关联circRNA中，14个经CTPR数据库验证；克唑替尼（crizotinib）的Top16预测全部验证，证实模型实用性。

可解释性分析
以"ASPH-Trametinib"为例，模型识别出关键元路径"ASPH-CUX1-trametinib-nilotinib"，两者均为酪氨酸激酶抑制剂，含吡啶并嘧啶结构，其化学相似性和文献证据支持预测可靠性。

结论与意义
MiGNN2CDS首次将MIL与异构图网络结合，解决了CDSA预测中的稀疏性和可解释性难题。其创新性体现在：1）伪元路径生成增强生物学意义挖掘；2）BiTrans模块优化实例表征；3）多尺度注意力机制提供决策依据。尽管计算复杂度较高，但该模型为circRNA靶向治疗和药物重定位提供了高效工具，未来可通过动态元路径学习进一步提升性能。