Molecular Neurobiology：褪黑素通过脂质代谢重编程抑制神经元铁死亡

为探究褪黑素保护神经元的机制，研究人员以 HT22 细胞为模型，结合转录组与代谢组分析等技术开展研究。发现褪黑素可通过调控 Atf4/Trib3 轴及甘油磷脂代谢，提升 Gpx4 活性、减少 ROS 生成以抑制铁死亡，为神经保护机制研究提供新方向。

　　

本研究旨在明确褪黑素保护神经元的潜在机制。首先，通过用褪黑素、Erastin（铁死亡诱导剂）和 Ferrostatin-1（铁死亡抑制剂）处理 HT22 细胞，验证了褪黑素对铁死亡的抑制作用。其次，进行了转录组和代谢组分析，通过差异基因表达分析鉴定出褪黑素相关枢纽基因，并通过基因集富集分析（GSEA）确定了脂质代谢相关的关键信号通路和生物学过程（BPs）。最后，通过实时定量 PCR（qRT-PCR）或蛋白质免疫印迹（WB）验证枢纽基因的表达，并通过细胞计数试剂盒 8（CCK-8）检测、活性氧（ROS）分析和 WB 证实了 Tribble 3（Trib3）参与褪黑素对脂质代谢和铁死亡的调节。实验结果显示，褪黑素显著提高 HT22 细胞中 Gpx4^{（谷胱甘肽过氧化物酶 4）}活性，减少 ROS 生成，并抑制铁死亡。通过转录组分析获得枢纽基因 Trib3，其表达在 Erastin 处理后上调。脂质代谢组分析表明，褪黑素对脂质代谢的调节与甘油磷脂有关。体外实验显示，Trib3 受上游因子 Atf4^{（激活转录因子 4）}调控，Erastin 处理后 Trib3 和 Atf4 的蛋白水平显著升高。然而，褪黑素可降低 Trib3 和 Atf4 的蛋白水平，提高 HT-22 细胞存活率和 GPX4 活性，并降低 ROS 含量。褪黑素通过调节脂质代谢影响 Atf4/Trib3 轴，从而抑制神经元铁死亡。