综述：超越肥胖：从揭示分子发病机制到治疗进展的瘦代谢功能障碍相关脂肪性肝炎

这篇综述深入探讨了瘦型代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（lean MASH）的分子机制与治疗进展，系统梳理了非肥胖个体中由基因（如PNPLA3、TM6SF2）、表观遗传（PEMT低甲基化）及内脏脂肪异常等因素驱动的疾病特征，强调结合基因组分析与临床表型诊断的重要性，为代谢相关脂肪肝病（MAFLD/NAFLD）的精准干预提供新视角。

　　

Abstract

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）现更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），其疾病谱涵盖从单纯肝脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的进展过程。瘦型个体虽体重指数（BMI）正常，但内脏脂肪堆积、代谢紊乱及肌少症等特征显著关联于lean MASH的发病。

分子发病机制

遗传因素占据核心地位，PNPLA3^I148M、TM6SF2^E167K等基因变异通过干扰脂滴分解与极低密度脂蛋白（VLDL）分泌促进肝脂肪沉积。表观调控中，磷脂酰乙醇胺甲基转移酶（PEMT）的启动子低甲基化加剧肝细胞脂毒性。

动物模型研究

Slc: Wistar/ST大鼠与PPAR-α^-/-、PTEN^-/-小鼠模拟了人类lean MASH的表型，揭示脂质氧化缺陷和线粒体功能障碍的关键作用。

诊疗策略

联合临床表型与基因组分析（如HSD17B13保护性变异筛查）可优化分层管理。靶向PNPLA3的反义寡核苷酸（ASO）和PEMT激动剂在临床前模型中展现出逆转纤维化潜力。

全文通过整合多组学证据，为瘦型代谢性肝病的精准医学奠定理论基础。