载脂蛋白修饰载药脂质体缓解铜中毒：干预肝豆状核变性的体内外循证研究

Wilson 病（WD）因铜代谢障碍致铜蓄积、肝神经损伤，现有治疗存在血脑屏障（BBB）透过性差等局限。研究人员开发载脂蛋白 E（ApoE）包被脂质体递送新型螯合剂 MiADMSA，显示其脑靶向性、BBB 穿透性及神经保护作用，为 WD 治疗提供新策略。

　　Wilson 病（WD）是一种罕见常染色体隐性遗传病，由铜代谢异常引发，可导致肝功能障碍、铜过度蓄积及严重神经症状。当前治疗手段以金属螯合剂和抗氧化剂为主，但存在疗效欠佳、血脑屏障（BBB）转运能力有限及全身性副作用等不足。本研究旨在将新一代螯合剂单异戊基 2,3 - 二巯基琥珀酸（MiADMSA）包裹于载脂蛋白 E（ApoE）包被的脂质体纳米载体中，以增强脑靶向性和铜螯合能力。采用 Box-Behnken 设计（BBD）优化 ApoE 包被脂质体制剂，并通过动态光散射、扫描电子显微镜、药物 - 辅料相容性研究及体外药物释放动力学等进行全面表征。此外，在人神经母细胞瘤细胞（SH-SY5Y）上的研究显示，该制剂在 24 小时内具有安全性、生物相容性和细胞内化功效。生物成像研究进一步表明，ApoE 包被的 MiADMSA 脂质体具有显著的脑通透性，与未包被的 MiADMSA 脂质体相当，随后进行的药效学评估中，形态计量分析、行为学研究、生化测定和组织病理学评估均证实了 ApoE 包被 MiADMSA 脂质体的有效性。优化后的制剂表现出缓释特性、高达 90.29% 的优异包封率及纳米级球形结构（141.3±1.26 nm）。细胞研究验证了其有效的内化能力、生物相容性和神经保护作用。体内成像显示，ApoE-MiADMSA-LPS 具有显著的 BBB 穿透能力。生化检查表明氧化应激水平降低（丙二醛（MDA）降低，超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）和谷胱甘肽（GSH）水平升高），而行为学研究显示认知和运动能力增强。优化后的脂质体制剂显示出增强的脑靶向性、细胞摄取和神经保护作用，使其成为 Wilson 病的一种有前景的治疗方法。