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为探索靶向药物与化疗联合抗多药耐药机制，研究人员开展索拉非尼（Sorafenib）联合吉西他滨（Gemcitabine）和卡铂（Carboplatin）的 I 期临床研究。确定最大耐受剂量（MTD）为索拉非尼 400 mg q.d.（D1-21）+ 吉西他滨 500 mg/m2（D1D8）+ 卡铂 AUC3（D1）Q3W，毒性可控，为耐药患者提供新选择。
癌症治疗领域始终面临着一个棘手难题 —— 多药耐药，肿瘤细胞通过基因组改变和转录组变化等机制，对化疗药物或靶向药物产生抵抗，导致治疗失败。在晚期实体瘤患者中，这一问题尤为突出，如何突破耐药屏障、提升治疗效果成为亟待解决的科学挑战。基于此，探索靶向药物与传统化疗的联合应用策略，被视为克服耐药的重要方向。
荷兰癌症研究所（The Netherlands Cancer Institute）的研究团队开展了一项关键研究，旨在评估索拉非尼（Sorafenib，一种多靶点激酶抑制剂，可抑制 Ras/Raf/MEK/ERK 通路激酶及血管内皮生长因子受体 VEGFR 等，阻断肿瘤细胞增殖和血管生成）联合吉西他滨（Gemcitabine，抗代谢类化疗药，代谢后掺入 DNA/RNA 发挥作用）与卡铂（Carboplatin，铂类化疗药，通过 DNA 交联抑制合成）的安全性、耐受性及疗效。这项发表在《Oncology and Therapy》的 I 期临床试验，为晚期实体瘤的治疗策略提供了重要数据支撑。
研究方法
研究采用单中心、开放标签的剂量递增（3+3 设计）和剂量扩展设计，纳入 45 例接受姑息治疗的晚期实体瘤患者。主要研究终点包括确定最大耐受剂量（MTD）、推荐 II 期剂量（RP2R），评估安全性、药代动力学（PK）及初步抗肿瘤活性。疗效评估基于 RECIST 1.0 标准，每两周期进行肿瘤影像学检查，计算客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）等指标。药代动力学分析通过采集血浆样本，测定索拉非尼、吉西他滨及其代谢物（dFdC、dFdU）、非蛋白结合铂的浓度，运用非房室模型分析（NCA）计算相关参数。
研究结果
患者特征与剂量探索
45 例患者中，49% 为男性，中位年龄 58 岁，肿瘤类型包括非小细胞肺癌（31%）、不明原发腺癌（11%）等。剂量递增阶段确定 MTD 为：索拉非尼 400 mg 每日一次（D1-21）、吉西他滨 500 mg/m2（D1、D8）、卡铂 AUC3（D1），每 3 周（Q3W）给药。该剂量下，22% 患者出现 4 级血液学毒性（如血小板减少、中性粒细胞减少），常见 3 级不良事件包括中性粒细胞减少（33%）、血小板减少（31%）等，33% 患者需剂量调整。
疗效评估
35 例可评估患者中，ORR 为 19%（7 例部分缓解 PR），DCR 达 50%（18 周时）。中位无进展生存期（PFS）为 5.4 个月，中位总生存期（OS）为 10.1 个月。疗效在多种预处理肿瘤类型中均有体现，如间皮瘤、卵巢癌和肉瘤患者表现出较长的 PFS（分别为 16.4 个月、12.5 个月、10.7 个月）。
药代动力学特征
索拉非尼血药浓度存在高个体差异，400 mg 剂量组 Cmax高于 200 mg 组，达峰时间（Tmax）为 2.3-6.0 小时。吉西他滨及其代谢物 dFdU 的 Cmax出现在输注结束时，卡铂的非蛋白结合铂浓度与剂量呈正相关。但未发现药物暴露量与 3/4 级毒性的显著相关性。
研究结论与讨论
该研究证实，索拉非尼联合吉西他滨 / 卡铂的 RP2R 方案（400 mg q.d. 索拉非尼 + 500 mg/m2 吉西他滨 D1D8 + 卡铂 AUC3 D1 Q3W）毒性可控，尽管剂量调整频繁，但在多线治疗失败的晚期实体瘤患者中展现出抗肿瘤活性，为克服耐药提供了新的治疗选择。研究结果提示，靶向药物与化疗的联合可在降低化疗药物剂量的同时维持疗效，可能通过协同作用增强抗肿瘤效果。
然而，研究也存在局限性，如采用传统 3+3 设计可能导致 MTD 评估偏差，使用旧版疗效评价标准（RECIST 1.0、CTCAE 3.0）影响结果可比性，以及样本量较小等。未来需通过优化剂量方案（如间歇给药）和采用新型临床试验设计（如 FDA Project Optimus）进一步提升耐受性和疗效。
这项研究为晚期实体瘤的联合治疗策略提供了重要临床依据，尤其是在靶向药物与化疗协同克服耐药的机制探索和临床转化方面具有重要意义，为后续 II 期研究奠定了基础。
