ponatinib联合blinatumomab治疗Ph+ALL的分子特征与复发预测：高白细胞计数是关键风险因素

本研究针对Ph+ALL患者接受ponatinib联合blinatumomab化疗无方案后的复发预测难题，通过前瞻性II期临床试验（NCT03263572）分析76例患者数据，发现诊断时WBC≥70×109/L是独立高风险因素（sHR 16.29），53%累积复发率显著高于低WBC组（6%），颠覆了传统分子标志物（如IKZF1plus）的预后价值，为高危患者强化CNS预防策略提供依据。

　　

费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph⁺ALL）是成人ALL中预后最差的亚型之一。传统治疗方案依赖高强度化疗联合BCR::ABL1酪氨酸激酶抑制剂（TKI），但伴随显著毒性且部分患者仍会复发。近年来，化疗无方案如blinatumomab（CD19双抗）联合ponatinib（第三代TKI）展现出优异疗效，3年总生存率达88%，但13%患者仍出现复发，且半数发生在中枢神经系统（CNS）等髓外部位。究竟哪些患者容易复发？分子特征能否预测风险？这些问题成为优化治疗的关键瓶颈。

美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Nicholas J.Short团队开展了前瞻性II期研究（NCT03263572），通过多组学分析揭示：诊断时白细胞计数（WBC）≥70×10⁹/L的患者复发风险激增16倍，53%累积复发率远超低WBC组（6%），而传统高危标志如IKZF1plus基因型或BCR::ABL1转录本类型均无显著预测价值。这一发现发表于《Journal of Hematology》，为Ph⁺ALL精准分层治疗提供了新范式。

研究采用三大关键技术：1）前瞻性队列设计（76例新诊断Ph⁺ALL患者接受ponatinib+blinatumomab治疗）；2）81基因二代测序（NGS）和SNP微阵列（Illumina平台）解析分子特征；3）超灵敏MRD监测（clonoSEQ检测灵敏度达0.0001%）。

分子特征与复发模式
10例复发患者中，60%为CNS等髓外复发，中位复发时间18个月。值得注意的是，所有复发患者均保留CD19表达，且骨髓复发者仅50%检出ABL1激酶区突变（如T315I），提示耐药机制复杂。

预测因子突破性发现

• WBC阈值重构风险分层：通过时间依赖性ROC分析确定WBC≥70×10⁹/L为最佳截断值，其预测效力（sHR 8.86）远超CNS受累（sHR 6.87）或VPREB1缺失（sHR 4.06）。
• 分子标志预测价值被颠覆：IKZF1plus基因型（52%患者携带）与复发无显著关联（P=0.31），早期分子缓解（CMR）甚至与更高复发风险相关——这一"悖论"提示化疗无方案可能重塑疾病生物学。

临床转化启示
研究者已修订方案：对高WBC患者增加2周期大剂量甲氨蝶呤/阿糖胞苷，并将IT化疗从12次增至15次。该策略正在后续队列中验证，有望填补化疗无方案在CNS庇护所的防护缺口。

这项研究首次证明：在ponatinib+blinatumomab时代，传统分子风险模型可能被简化，而基线WBC作为易获取指标，能更有效识别需强化治疗的患者。这一发现不仅改变临床实践，更提示Ph⁺ALL的预后机制可能因治疗模式革新而重构，为未来研究开辟新方向。