综述：褪黑素在多囊卵巢综合征中的作用：是否存在Hippo通路串扰？

这篇综述系统探讨了褪黑素（MT）通过调控Hippo通路改善多囊卵巢综合征（PCOS）的潜在机制。文章整合了临床研究、动物模型和分子实验证据，表明MT可通过抗氧化、调节胰岛素抵抗（IR）和抑制YAP/TAZ活性等途径改善PCOS的生殖代谢异常，为开发新型靶向疗法提供了理论依据。

　　

褪黑素在多囊卵巢综合征中的作用：是否存在Hippo通路串扰？

多囊卵巢综合征（PCOS）作为育龄女性最常见的内分泌疾病，以高雄激素血症、排卵障碍和卵巢多囊样改变为特征。传统治疗手段存在局限性，而褪黑素（MT）——这种由松果体分泌的"睡眠激素"，近年来因其对卵巢功能的调控作用成为研究热点。

MT参与卵巢生理功能的调控
作为强效自由基清除剂，MT在卵泡液中浓度显著高于血液，通过MT1/MT2受体介导的G蛋白信号通路（如AC-cAMP、PI3K/Akt）发挥多效性作用。研究发现MT能上调颗粒细胞（GCs）中CYP19A1表达，促进雄激素向雌激素转化，同时通过增强SIRT1表达改善线粒体功能，抑制过度自噬。动物实验显示，MT给药可恢复PCOS模型大鼠的发情周期，降低睾丸酮（T）水平和囊肿数量，并上调卵母细胞成熟相关基因（GDF-9、BMP-15）表达。

Hippo通路与PCOS的关联
Hippo通路核心组分MST1/2、LATS1/2和效应分子YAP/TAZ在卵泡发育全程表达。PCOS患者卵巢皮质纤维化导致机械应力改变，引起Hippo通路失活，使非磷酸化YAP入核激活CCN生长因子转录，促进卵泡膜细胞增殖和雄激素过量分泌。全基因组关联研究（GWAS）发现YAP基因SNPs与PCOS易感性相关，其启动子低甲基化状态进一步加剧疾病进展。

MT与Hippo通路的潜在互作
理论模型显示，MT可能通过双重机制调控Hippo通路：一方面通过Gαs蛋白激活PKA，促进LATS1/2介导的YAP磷酸化；另一方面抑制NF-κB减少TAZ转录。在代谢层面，MT通过PI3K/Akt改善胰岛素抵抗（IR），间接影响Hippo-YAP信号轴。肝细胞癌研究证实MT能抑制YAP介导的GLUT-3表达，该机制可能在PCOS中同样适用。

临床转化前景
随机对照试验（RCT）表明，MT补充（3-10mg/天）可显著改善PCOS患者的内分泌参数（降低TT、LH/FSH比值）、氧化应激标志物（升高GSH、降低MDA）及IVF结局（提高胚胎质量）。特别值得注意的是，MT能恢复PCOS特征性的昼夜节律紊乱，这种"授时因子"作用可能通过SCN-下丘脑-卵巢轴整体调控生殖功能。

尽管现有证据支持MT通过Hippo通路等多靶点改善PCOS，但最佳给药方案、种属差异（如啮齿类与人类胰岛素分泌对MT反应相反）等问题仍需解决。未来研究应着重解析MT受体亚型特异性信号、开发靶向YAP的小分子药物，并探索其与现有疗法（如二甲双胍）的协同效应。