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本综述聚焦芳香烃受体（AhR）在男性生殖领域的研究进展，探讨其通过内源性配体（如色氨酸代谢物）及外源性污染物（如二噁英、多环芳烃）调控精子发生、激素信号（如睾酮、LH）及精子质量的机制，同时分析天然化合物（如白藜芦醇、姜黄素）的拮抗保护作用，展望 AhR 作为生殖健康靶点的研究方向。
芳香烃受体的结构与功能概述
芳香烃受体（AhR）属于碱性螺旋 - 环 - 螺旋 Per-Arnt-Sim（bHLH-PAS）家族转录因子，由 DNA 结合域、N 端 PAS 域和 C 端配体结合域组成。未激活时，AhR 与热休克蛋白 90（HSP90）、芳香烃受体相互作用蛋白（AIP）等伴侣蛋白结合，以低活性形式存在于细胞质中。配体结合后，AhR 发生构象变化，与芳香烃受体核转运蛋白（ARNT）形成异二聚体，转位至细胞核结合外源性反应元件（XRE），调控基因表达。AhR 的激活机制复杂，涉及磷酸化、乙酰化等翻译后修饰，其配体包括内源性代谢物（如吲哚、胆红素）和外源性污染物（如 2,3,7,8 - 四氯二苯并 - 对 - 二噁英（TCDD）、多环芳烃（PAHs）），不同配体可引发特异性细胞反应。
AhR 在男性生殖生理中的核心作用
精子发生的多阶段调控
AhR 对精子发生的调控贯穿多个关键阶段。在有丝分裂阶段，AhR 通过调节细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂 p27KIP1影响 G1 期进程，TCDD 等外源性配体可阻滞细胞周期，而内源性配体可能促进增殖。减数分裂过程中，AhR 参与同源染色体配对、纺锤体形成及染色体分离，其缺失会导致减数分裂异常和精子生成减少。精子形成阶段，AhR 调控顶体形成、鞭毛发育及精子成熟，敲除小鼠显示精子结构异常和鱼精蛋白（Prm1/Prm2）表达降低。此外，AhR 通过调节连接蛋白（如 Cx43）和细胞骨架蛋白，影响精子释放过程（精子脱落），外源性配体可导致未成熟精子提前脱落。
激素信号与下丘脑 - 垂体 - 性腺轴（HPG 轴）
AhR 与性激素受体（如雄激素受体、雌激素受体）存在复杂相互作用。激活的 AhR 可通过蛋白 - 蛋白相互作用或共占据 DNA 反应元件，拮抗或增强性激素信号，影响睾酮合成和促黄体生成素（LH）分泌。TCDD 暴露可降低大鼠血清 LH 水平，干扰 HPG 轴对精子发生的调控。此外，AhR 通过调节细胞色素 P450 酶（如 CYP1A1）影响类固醇激素代谢，导致内分泌失衡。
环境污染物的 AhR 介导毒性
二噁英与多环芳烃的生殖损伤
TCDD 作为典型 AhR 强激动剂，通过激活 AhR 诱导氧化应激、DNA 损伤和炎症反应，导致精子数量减少、活力降低及形态异常。人类流行病学研究显示，意大利塞韦索化学爆炸事故中高 TCDD 暴露人群出现精子质量下降和性别比例改变。多环芳烃（如苯并 -α- 芘）通过 AhR 激活促凋亡通路（如 p53/caspase 途径），诱导精子线粒体功能障碍和顶体反应异常，职业暴露人群（如铝冶炼、钢铁生产）表现出精液参数改变和睾酮水平降低。
邻苯二甲酸酯的内分泌干扰
邻苯二甲酸二（2 - 乙基己基）酯（DEHP）等邻苯二甲酸酯通过 AhR 上调 CYP1A1，干扰睾丸间质细胞类固醇合成，降低睾酮水平。同时，DEHP 破坏血 - 睾屏障完整性，诱导精子 DNA 损伤和凋亡，其毒性与 AhR/ARNT 核转位及下游基因表达改变相关。
天然化合物的 AhR 拮抗保护作用
白藜芦醇、姜黄素与番茄红素
白藜芦醇作为 AhR 拮抗剂，通过抑制 AhR 核转位和 CYP1A1 表达，减轻 TCDD 和苯并 -α- 芘诱导的氧化损伤和细胞凋亡。其保护机制涉及调节丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路（如 ERK/p38）和抗氧化基因表达。姜黄素具有双重作用，在无强配体时作为弱激动剂，而在高 AhR 活性条件下拮抗配体结合，抑制炎症因子和活性氧（ROS）生成。番茄红素通过抗氧化和抑制 AhR/ARNT 核积累，逆转 DEHP 诱导的精子发生障碍，恢复连接蛋白 Cx43 表达和血 - 睾屏障功能。
吲哚类与维生素衍生物
吲哚 - 3 - 甲醇（I3C）作为 AhR 激动剂，通过调节雌激素代谢和肠道微生物衍生的色氨酸代谢物，间接保护睾丸组织免受氧化损伤。胆红素、脂氧素 A4 等内源性配体通过 AhR 介导抗炎和抗氧化作用，维持精子发生微环境稳定。
研究挑战与未来方向
当前研究仍存在若干关键问题：AhR 与雄激素 / 雌激素受体相互作用的分子机制尚未完全阐明，慢性低剂量 AhR 配体暴露对生育力的长期影响缺乏数据，跨代表观遗传效应（如 DNA 甲基化、组蛋白修饰）的具体路径有待深入。此外，AhR 在不同发育阶段（如青春期）的敏感性差异及物种间信号通路差异需进一步研究。未来研究可聚焦 AhR 作为生物标志物的潜力、天然拮抗剂的临床转化及环境暴露风险评估模型的建立，为男性生殖健康保护提供新策略。
AhR 作为环境暴露与男性生殖健康的关键枢纽，其机制研究不仅深化了对生殖疾病发病机制的认识，也为开发靶向干预手段提供了理论依据。从分子机制到临床应用的跨学科研究，将推动 AhR 在生殖毒理学和精准医学领域的进一步发展。
