基于乳酸化修饰与机器学习筛选溃疡性结肠炎诊断标志物及治疗药物的创新研究

为解决溃疡性结肠炎（UC）缺乏可靠诊断标志物和药物靶点的问题，研究人员通过整合转录组学、乳酸化（lactylation）相关基因分析和机器学习算法，鉴定出S100A11、IFI16和HSDL2三个核心基因，构建了高精度诊断模型（AUC=0.973），并发现regorafenib和R-428可能成为潜在治疗药物，为UC的早期干预提供了新策略。

　　

溃疡性结肠炎（UC）是一种以肠道慢性炎症为特征的难治性疾病，患者常面临反复发作的腹痛、血便和黏膜损伤。尽管全球发病率逐年攀升，但其发病机制仍不明确，现有治疗手段对部分患者效果有限。近年来，乳酸化（lactylation）作为一种新兴的蛋白质翻译后修饰（Post-translational modification, PTM），被发现可通过调控免疫代谢网络参与炎症反应，但其在UC中的作用仍是未解之谜。与此同时，机器学习和大数据分析技术的崛起，为从海量组学数据中挖掘疾病关键靶点提供了新机遇。

为破解这一难题，大连医科大学附属第一医院普通外科与整合医学研究院的研究团队联合解放军第92914部队医院健康团队，在《BMC Pharmacology and Toxicology》发表了一项开创性研究。他们通过整合GEO数据库中三个UC队列（GSE87466、GSE38713和GSE75214），结合332个乳酸化相关基因，运用机器学习算法和分子对接技术，系统揭示了乳酸化修饰在UC中的调控机制，并筛选出潜在治疗药物。

研究主要采用以下关键技术：1）基于GEO数据库获取UC转录组数据，利用ComBat算法消除批次效应；2）通过limma包筛选差异表达基因（DEGs），并与乳酸化相关基因取交集；3）采用LASSO回归、随机森林（RF）和支持向量机（SVM）三种机器学习算法构建诊断模型；4）利用GSVA（Gene Set Variation Analysis）和CIBERSORT分析代谢通路与免疫细胞浸润；5）通过CMap数据库和AutoDock工具预测治疗药物并进行分子对接验证。

分析UC差异表达基因与功能特征
研究首先发现UC患者中B细胞记忆浸润增加而调节性T细胞（Treg）减少，且炎症相关通路（如TNF信号和IBD通路）显著激活，而支链氨基酸（BCAAs）代谢通路下调。这些结果提示UC存在免疫失衡与代谢紊乱的共病特征。

乳酸化相关关键基因的筛选与机制
通过交叉分析获得22个乳酸化相关DEGs，功能富集显示其集中于肌动蛋白细胞骨架组织和JAK-STAT信号通路。机器学习进一步锁定S100A11、IFI16和HSDL2三个核心基因，其中S100A11和IFI16在UC中高表达，HSDL2低表达。诊断模型在训练集和验证集中均表现出优异性能（AUC分别为0.973和0.936）。

基因功能与免疫调控网络
GSVA分析表明，S100A11通过调控色氨酸代谢促进炎症，IFI16激活JAK/STAT通路，而HSDL2则通过催化支链氨基酸代谢发挥保护作用。免疫相关性分析揭示，S100A11和IFI16与促炎的M1型巨噬细胞和中性粒细胞正相关，HSDL2则与抗炎的M2型巨噬细胞关联，形成"免疫代谢跷跷板"效应。

潜在治疗药物的发现
通过CMap数据库筛选和分子对接验证，发现抗肿瘤药物regorafenib（靶向VEGFR^1-3和FGFR^1-2）和实验性化合物R-428（酪氨酸激酶抑制剂）与核心基因具有高结合亲和力（结合能<-9.0 kcal/mol），可能通过调节免疫血管网络治疗UC。

这项研究的重要意义在于：首次系统阐明了乳酸化修饰在UC中的调控作用，构建了基于多组学整合的诊断模型，并创新性地将抗肿瘤药物重新定位为UC潜在疗法。尽管仍需实验验证，该研究为理解UC的免疫代谢机制和开发精准诊疗策略提供了全新视角。未来研究可进一步探索乳酸化修饰在肠道屏障功能中的具体分子机制，并推动regorafenib等药物的临床转化研究。