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为探讨糖皮质激素（GCs）治疗儿童肾病综合征（NS）时部分患者出现耐药的问题，研究人员对 NR3C1 单核苷酸多态性（SNPs）（rs6877893 和 rs10482634）及 GC 受体（GRα 和 GRβ）表达展开研究。发现 rs10482634 的 GG 基因型与耐药相关，对预测激素反应有意义。
儿童肾病综合征（Nephrotic Syndrome, NS）是全球儿童常见的肾脏疾病，以大量蛋白尿、低白蛋白血症和外周水肿为特征。糖皮质激素（Glucocorticoids, GCs）是治疗儿童 NS 的一线药物，但约 10%-15% 的患儿会出现类固醇耐药（Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome, SRNS），面临预后差和长期肾脏损伤风险。目前，临床缺乏可靠的生物标志物预测激素反应，导致部分患儿接受不必要的长期激素治疗，增加了药物相关并发症的发生几率，如库欣面容、高血压、生长迟缓等。因此，探寻激素反应差异的遗传机制，实现精准治疗，成为儿科肾脏病领域的重要课题。
为解决这一问题，来自印度昌迪加尔医学教育与研究研究生院（Post Graduate Institute of Medical Education & Research, PGIMER）的研究团队开展了相关研究。他们聚焦于糖皮质激素受体基因（NR3C1），该基因编码的受体（GRα 和 GRβ）是 GCs 发挥作用的关键靶点，其单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs）可能影响激素敏感性。研究成果发表在《BMC Nephrology》，为儿童 NS 的个体化治疗提供了新方向。
研究人员采用观察性前瞻性病例对照研究，纳入北印度西北 9 个州的 50 例类固醇敏感型肾病综合征（SSNS）和 50 例 SRNS 患儿。通过竞争性等位基因特异性 PCR（KASP）检测 NR3C1 的 rs6877893 和 rs10482634 SNPs 基因型，利用实时荧光定量 PCR（RT-PCR）分析 GRα 和 GRβ 的 mRNA 表达水平，并记录激素治疗的不良反应。
研究结果
1. 基线特征与临床并发症
- 人口学与临床表现：70% 为男性，发病高峰在 2-5 岁。SRNS 组高血压（42% vs 20%）、库欣面容（76% vs 52%）、多毛症（38% vs 12%）等激素相关副作用发生率显著高于 SSNS 组，且累积激素剂量更高（398 mg/kg vs 239 mg/kg）。
- 组织病理与实验室指标：SRNS 组最常见病理类型为局灶节段性肾小球硬化（FSGS, 40%）和微小病变（MCD, 30%）；SSNS 组以 MCD 为主。SRNS 组高胆固醇血症（82% vs 60%）、感染并发症（如腹膜炎、蜂窝织炎）发生率更高。
2. NR3C1 基因多态性与激素耐药的关联
- rs10482634 SNP：SRNS 组 GG 基因型频率显著高于 SSNS 组（20% vs 4%），携带 GG 基因型者发生 SRNS 的风险是 AA 基因型的 6.9 倍（OR=6.905, 95% CI=1.36-34.8, p=0.037）。AA 基因型与生长迟缓（Short Stature）相关，AG 基因型与库欣面容相关。
- rs6877893 SNP：两组基因型分布无显著差异（p=0.356），提示该位点与激素反应无明显关联。
3. 糖皮质激素受体表达差异
- GRα 表达：SSNS 组 GRα mRNA 表达水平显著高于 SRNS 组（fold change=38.7, p=0.049），提示 GRα 高表达可能与激素敏感性相关。
- GRβ 表达：两组间无显著差异（fold change=1.054, p=0.253），其在激素耐药中的作用需进一步验证。
研究结论与意义
本研究证实 NR3C1 基因的 rs10482634 SNP 与北印度儿童 NS 的激素耐药显著相关，GG 基因型可作为 SRNS 的预测生物标志物。同时，GRα 表达水平与激素敏感性呈正相关，为激素反应的分子机制提供了新解释。此外，研究还发现特定基因型（如 AA、AG）与激素副作用（生长迟缓、库欣面容）相关，提示基因筛查可辅助制定个体化治疗方案，减少药物毒性。
尽管存在样本量较小、部分患者治疗记录不全等局限性，该研究首次在北印度人群中揭示了 NR3C1 变异与儿童 NS 激素反应的关联，为临床早期识别 SRNS、避免不必要的激素暴露提供了科学依据。未来需更大样本量和多中心研究验证，并探索基因 - 环境互作在激素耐药中的作用，推动精准医学在儿童肾脏病领域的应用。
