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阿尔茨海默病（AD）发病机制未明，IL-6 与外周免疫细胞的作用存疑。本研究利用 GWAS 数据，通过双向 MR 及 MVMR 分析 IL-6、731 种外周免疫细胞与 AD 的因果关系。发现 CD28+CD45RA-CD8br 调节性 T 细胞亚群（AC）部分介导 IL-6 对 AD 的保护效应，为 AD 免疫机制提供新视角。
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是一种以进行性认知功能衰退为特征的神经退行性疾病，随着全球老龄化加剧，其发病率逐年攀升，预计到 2050 年全球患病人数将突破 1.13 亿。目前，AD 的发病机制尚未完全阐明，炎症反应、β- 淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau 蛋白磷酸化等被认为是关键病理环节，但外周免疫系统与中枢神经退行性变之间的关联始终迷雾重重。白细胞介素 - 6（Interleukin-6, IL-6）作为一种重要的炎症因子，其在 AD 中的作用存在争议：部分研究发现 AD 患者血清 IL-6 水平升高且与神经丝轻链（NfLight）等标志物正相关，另一些研究则提示 IL-6 可能通过抑制 β- 分泌酶（BACE1）活性减少 Aβ 生成。此外，外周免疫细胞如何穿越血脑屏障、参与神经炎症级联反应的具体机制尚不明确。
为解开这些科学谜题，来自成都市第六人民医院和昆明医科大学第二附属医院的研究团队开展了一项基于遗传学数据的因果推断研究。该研究成果发表在《BMC Neurology》，通过整合全基因组关联研究（GWAS）数据，运用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法，系统探讨了 IL-6、731 种外周免疫细胞与 AD 之间的因果关系及潜在中介机制，为 AD 的免疫干预策略提供了关键科学依据。
研究技术方法
研究主要采用双向孟德尔随机化（bi-directional MR）和多变量孟德尔随机化（MVMR）技术。首先从 GWAS 数据库筛选 IL-6、外周免疫细胞（包括 CD8+T 细胞、调节性 T 细胞等亚群）与 AD 的相关遗传变异数据，以单核苷酸多态性（SNP）作为工具变量（IV），通过逆方差加权法（IVW）评估变量间的因果效应。研究纳入 14,824 名欧洲人群的 IL-6 蛋白定量性状位点（pQTL）数据、6,602 名撒丁岛人群的 731 种外周免疫细胞表型数据，以及包含 111,326 例 AD 病例和 677,663 例对照的 AD GWAS 数据集，通过敏感性分析、异质性检验和水平多效性分析确保结果稳健性。
研究结果
1. IL-6 与 AD 的因果关系
双向 MR 分析显示，遗传预测的 IL-6 水平升高与 AD 风险降低显著相关（OR=0.941, 95% CI=0.899-0.985, P=0.009），提示 IL-6 可能对 AD 具有保护作用。这一结果与部分基础研究中 IL-6 通过激活 JAK-STAT 通路抑制 Aβ 生成、促进 tau 蛋白去磷酸化的机制一致。
2. 外周免疫细胞的中介效应筛选
在 731 种外周免疫细胞中，仅 CD28+CD45RA-CD8br 调节性 T 细胞亚群（绝对计数，AC）与 IL-6 水平呈正相关（OR=1.159, 95% CI=1.007-1.333, P=0.007），且该细胞亚群数量增加与 AD 风险降低相关（OR=0.983, 95% CI=0.971-0.995, P=0.005）。进一步的 MVMR 分析显示，当调整 CD28+CD45RA-CD8br AC 的遗传效应后，IL-6 对 AD 的保护效应强度从 - 0.061 减弱至 - 0.046，中介效应比例达 24.7%，表明该细胞亚群部分介导了 IL-6 的神经保护作用。
3. 机制讨论与验证
CD28+CD45RA-CD8br AC 属于 CD8+T 细胞中的调节性亚群，既往研究发现其可通过抑制小胶质细胞的促炎细胞因子表达（如 CXCR6-CXCL16 轴调控）减轻神经炎症。本研究结果与动物模型结论一致：在 5xFAD 转基因小鼠中，CD8+T 细胞缺失会加剧 Aβ 沉积和认知功能损害，而 CD28+CD45RA-CD8br AC 的过继转移可增强 Aβ 清除能力。
研究结论与意义
本研究通过大样本遗传学数据证实，IL-6 对 AD 的保护效应部分由 CD28+CD45RA-CD8br 调节性 T 细胞亚群介导，揭示了外周免疫 - 神经交互作用在 AD 中的关键地位。这一发现不仅调和了既往关于 IL-6 在 AD 中作用的争议，更首次明确了特定 T 细胞亚群的中介功能，为开发靶向外周免疫细胞的 AD 治疗策略（如促进 CD28+CD45RA-CD8br AC 增殖的生物制剂）提供了直接理论依据。尽管研究存在样本种族单一、未涵盖免疫细胞功能状态分析等局限性，但其基于孟德尔随机化的因果推断为 AD 发病机制研究开辟了新方向，有望推动 “外周免疫干预 - 中枢神经保护” 新型治疗范式的发展。
