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为明确 GLP-1RAs 与精神及神经发育性疾病因果关系，研究人员利用孟德尔随机化（MR）结合大规模 GWAS 数据，分析其与 12 种疾病关联。发现其降低多种疾病风险，或增 OCD 风险，为相关疾病治疗提供新方向。
在现代社会，精神及神经发育性疾病如精神分裂症、自闭症等严重影响人类健康与生活质量，而相关治疗手段的局限性一直是医学领域的难题。近年来，虽 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RAs）在代谢疾病治疗中表现出色，但其与精神及神经发育性疾病的关系却迷雾重重，既有关于其可能引发精神副作用的担忧，又有潜在治疗作用的猜想，亟需科学证据拨开云雾。在此背景下，武汉大学人民医院、中南大学湘雅医院等国内研究机构的研究人员开展了相关研究，试图明确 GLP-1RAs 与这类疾病的因果关系，该研究成果发表在《BMC Psychiatry》。
研究人员主要运用孟德尔随机化（MR）这一遗传流行病学方法，以顺式表达数量性状基因座（cis-eQTLs）作为 GLP-1 受体（GLP-1R）的遗传工具变量，结合来自 FinnGen、 Psychiatric Genomics Consortium（PGC）、UK Biobank 等大型基因组关联研究（GWAS）数据集，对 12 种精神及神经发育性疾病展开分析。同时，以 2 型糖尿病作为阳性对照，验证遗传工具的有效性。
遗传工具筛选与阳性对照验证
研究从 eQTLGen Consortium 数据中筛选出 4 个显著的 cis-eQTL 单核苷酸多态性（SNP）作为遗传工具，其 F 统计量均超 74，排除弱工具偏倚。阳性对照分析显示，这些遗传工具与 2 型糖尿病风险降低显著相关（OR=0.90，95% CI [0.88–0.92]），验证了工具变量的有效性。
GLP-1RAs 与精神及神经发育性疾病的关联
通过多队列 MR 分析与 meta 分析发现，遗传预测的 GLP-1RA 暴露与精神分裂症（OR=0.72，95% CI [0.61-0.86]）、双相情感障碍（OR=0.91，95% CI [0.88-0.94]）、神经性贪食症（OR=0.34，95% CI [0.23-0.52]）、创伤后应激障碍（PTSD，OR=0.45，95% CI [0.31-0.67]）及自闭症（OR=0.55，95% CI [0.32-0.93]）风险降低显著相关，且在多个独立队列中结果一致。然而，GLP-1R 高表达与强迫症（OCD，OR=2.30，95% CI [1.26-4.22]）风险增加相关。神经性厌食症、广泛性抑郁、重度抑郁症（MDD）、自杀及故意自伤等则未发现显著关联。
敏感性分析与异质性评估
多种敏感性分析方法（如 MR-Egger、加权中位数等）显示，精神分裂症、焦虑障碍、自闭症等结果方向一致，虽部分置信区间较宽，但未改变总体结论。MR-PRESSO 未检测到全局多效性，Cochran’s Q 检验显示多数疾病结果异质性较低，支持结论的稳健性。
研究表明，GLP-1RAs 可能对精神分裂症、双相情感障碍、自闭症等多种精神及神经发育性疾病具有潜在保护作用，但需警惕其可能增加 OCD 风险。这一发现为 GLP-1RAs 在精神领域的应用开辟了新视角，提示其可能通过调节神经炎症、葡萄糖代谢、奖赏系统等通路发挥作用，为相关疾病的治疗提供了全新靶点与思路。尽管研究存在样本局限于欧洲人群、缺乏长期随访等不足，但仍为后续开展更大规模随机对照试验（RCT）及多人群研究奠定了重要基础，有望推动精神医学领域的治疗革新。
