基于SARS-CoV-2 T细胞表位的肽疫苗开发及其在高血压治疗中的免疫调控机制研究

为解决高血压治疗中药物依从性差的问题，大阪大学团队利用SARS-CoV-2刺突蛋白衍生的Tfh表位（S864-882）与血管紧张素II（Ang II）偶联构建肽疫苗。研究发现该疫苗能特异性激活滤泡辅助T细胞（Tfh）和生发中心B细胞（GC B），诱导抗Ang II抗体产生并显著降低小鼠血压，且COVID-19 mRNA疫苗接种者外周血单核细胞（PBMCs）可被该表位激活。该研究为针对内源性蛋白的疫苗设计提供了新策略，发表于《iScience》。

　　

高血压是全球范围内的重要健康问题，现有药物治疗虽有效但存在患者依从性差等局限性。近年来，针对内源性蛋白（如血管紧张素II）的疫苗疗法成为研究热点，但传统载体蛋白如钥孔戚血蓝蛋白（KLH）可能引发非预期免疫反应。如何设计高效且安全的肽疫苗成为关键挑战。与此同时，COVID-19大流行中发现的SARS-CoV-2特异性T细胞表位为疫苗开发提供了新思路。

大阪大学的研究团队在《iScience》发表了一项创新性研究，他们从SARS-CoV-2刺突蛋白中筛选出可激活滤泡辅助T细胞（Tfh）的表位S_864-882，并将其与血管紧张素II（Ang II）偶联，开发出一种新型肽疫苗。该疫苗在小鼠模型中成功诱导了抗Ang II抗体的产生，并通过上调Tfh细胞和生发中心B细胞（GC B）抑制了高血压进展。更引人注目的是，预先接种SARS-CoV-2刺突蛋白可增强疫苗效果，且从COVID-19 mRNA疫苗接种者分离的外周血单核细胞（PBMCs）能被该表位激活，提示其在人群中的潜在普适性。

研究主要采用了以下技术方法：通过免疫表位数据库（IEDB）预测Tfh表位与MHC II类分子的结合能力；使用ELISA检测抗Ang II抗体滴度；流式细胞术分析脾脏中Tfh（CXCR5⁺PD-1⁺ CD4⁺ T细胞）和GC B细胞（CD95⁺GL-7⁺ B220⁺ B细胞）；ELISpot检测细胞因子分泌；并建立Ang II输注高血压小鼠模型评估降压效果。

SARS-CoV-2衍生的滤泡辅助T细胞表位偶联Ang II疫苗诱导了Ang II特异性抗体和小鼠Tfh细胞
研究团队首先通过生物信息学预测发现，刺突蛋白片段S_1007-1025和S_864-882能与小鼠MHC II类分子（H2-IAd）高亲和力结合。将S_868-881（"EMIAQYTSALLAGT"）作为Tfh表位与Ang II偶联后，疫苗在BALB/c小鼠中引发显著抗Ang II抗体反应（滴度达10³-10⁴），同时脾脏内Tfh细胞比例增加4倍，GC B细胞增加3倍，证实该表位可有效激活体液免疫。

Tfh-Ang II疫苗产生抗Ang II抗体并提供降压效应
在Ang II输注高血压模型中，接种疫苗组小鼠收缩压较未接种组降低约20 mmHg（157.6 vs 174.9 mmHg）。抗体亚型分析显示以IgG1为主（Th2型偏向），且ELISpot证实疫苗未激活Ang II特异性自身反应性T细胞，表明其安全性。

SARS-CoV-2刺突蛋白预免疫增强Tfh-Ang II疫苗效果
预先注射重组刺突蛋白的小鼠，其抗Ang II抗体滴度提升近20倍（3,960 vs 224 OD_50%）。来自12名辉瑞疫苗接种者的PBMCs在体外能被Tfh表位激活，产生显著IFN-γ应答，提示该表位可跨越HLA限制性。

这项研究首次将SARS-CoV-2特异性Tfh表位应用于内源性蛋白疫苗设计，解决了传统载体蛋白的免疫原性干扰问题。其创新性在于：1）发现刺突蛋白衍生表位具有"通用性"，能激活不同遗传背景个体的T细胞；2）证实针对内源性激素的疫苗可通过调节Tfh-GC B轴产生治疗性抗体；3）为COVID-19疫苗接种者可能对基于该表位的治疗疫苗产生更强应答提供了理论依据。未来或可拓展至阿尔茨海默病、代谢性疾病等领域的疫苗开发，但需进一步验证其在人类MHC II类分子中的结合谱系及长期安全性。