GPR40通过PKD1/CD36/TGF-β1通路抑制M2型巨噬细胞极化缓解肺纤维化的机制研究

为解决特发性肺纤维化(IPF)中巨噬细胞异常极化及纤维化进程的调控难题，研究人员通过构建博来霉素(BLM)诱导的小鼠模型，结合基因敲除和腺相关病毒(AAV9-shGPR40)技术，揭示了GPR40激活通过PKD1/CD36/TGF-β1轴抑制M2型巨噬细胞极化的新机制。激动剂化合物SC(1,3-二羟基-8-甲氧基-9H-呫吨-9-酮)的干预显著缓解纤维化表型，为IPF治疗提供了新靶点。

　　

特发性肺纤维化(IPF)作为一种慢性进展性间质性肺病，其核心病理特征包括肺泡内巨噬细胞浸润和细胞外基质(ECM)过度沉积。有趣的是，在IPF患者的支气管肺泡灌洗液(BALF)中，编码G蛋白偶联受体40(GPR40)的基因Ffar1表达受抑，而脂质受体Cd36显著上调。博来霉素诱导的小鼠模型进一步证实，肺巨噬细胞表面GPR40蛋白表达异常下调。

通过腺相关病毒AAV9-F4/80-shGPR40特异性敲低肺巨噬细胞的GPR40后，纤维化表型显著恶化。而采用特异性激动剂化合物SC(1,3-dihydroxy-8-methoxy-9H-xanthen-9-one)激活GPR40，则能有效阻断病理进程。机制研究发现，该化合物通过GPR40/PKD1/CD36信号轴，巧妙抑制了促纤维化的M2型巨噬细胞极化。Ffar1或Cd36基因敲除小鼠实验证实，这一通路正是调控肺纤维化进程的关键开关。

该研究不仅阐明了GPR40在肺巨噬细胞中的核心调控作用，更为IPF治疗提供了极具前景的靶向策略——以化合物SC为代表的GPR40激动剂或将成为对抗这一顽疾的新武器。