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【编辑推荐】为明确 HER2 + 在上消化道腺癌中的预后价值及生物学差异，研究人员对 875 例进展期食管腺癌（EAC）、胃食管交界腺癌（GEJAC）和胃腺癌（GAC）患者展开研究。发现 HER2 + 及曲妥珠单抗治疗与 OS 改善相关，且不同癌种分子特征存在差异，为精准治疗提供依据。
上消化道腺癌包括食管腺癌（EAC）、胃食管交界腺癌（GEJAC）和胃腺癌（GAC），它们因解剖位置邻近常被归为一类，但病因和预后存在差异。目前，HER2 扩增或过表达（HER2+）患者虽常规接受曲妥珠单抗治疗，但其与总生存期（OS）的关联尚不明确，且三种癌种的生物学差异也未完全阐明。为解决这些问题，斯坦福大学医学院与凯撒医疗集团（Kaiser Permanente）的研究人员开展了相关研究，旨在探讨 HER2 + 与上消化道腺癌 OS 的关系，以及不同分子特征对预后的影响。该研究成果发表在《BJC Reports》，为临床治疗提供了重要参考。
研究人员利用凯撒医疗集团北加州地区的临床数据，纳入 875 例复发或初发转移性 EAC（173 例）、GEJAC（276 例）和 GAC（426 例）患者。通过下一代测序（NGS）检测肿瘤的分子特征，包括 HER2、TP53（mutp53）、KRAS（mutKRAS）、CDKN2A、PIK3CA 突变及 MYC 扩增等。采用 Cox 回归模型分析 HER2 + 与 OS 的关联，并调整人口学特征、合并症指数（CCI）、体力状态（PS）、化疗及其他基因突变等因素。
研究结果
1. HER2 + 与 OS 的关联
全队列分析显示，HER2 + 患者的 OS 显著优于 HER2 - 患者（HR=0.74，95% CI 0.60-0.93），中位 OS 分别为 15.4 个月和 8.3 个月。亚组分析表明，HER2 + 在 EAC（HR=0.62）和 GEJAC（HR=0.59）中与 OS 改善相关，但在 GAC 中无显著差异（HR=0.89）。进一步分析发现，曲妥珠单抗治疗与 HER2 + 患者 OS 显著改善相关（HR=0.40）。
2. 不同癌种的预后差异
GEJAC 患者的 OS 优于 EAC（HR=0.68），但与 GAC 无显著差异。这提示 GEJAC 可能具有独特的生物学特征，需在临床研究中单独分层。
3. 分子特征的影响
- KRAS 突变（mutKRAS）：在 HER2 + 患者中，mutKRAS 与 OS 恶化相关（HR=2.36），而在 HER2 - 患者中无显著影响。在 EAC 中，mutKRAS 与 OS 恶化相关（HR=1.81），但在 GAC 中无差异。
- TP53 突变（mutp53）：全队列中 mutp53 与 OS 无显著关联，但在 GAC 中，TP53 功能获得性突变（GOF）患者的 OS 显著差于非 GOF 突变患者（中位 OS 5.5 vs 8.0 个月）。
- MYC 扩增：在 EAC 中，MYC 扩增与 OS 改善相关（HR=0.19），但在 GEJAC 和 GAC 中与 OS 恶化相关（HR 分别为 2.00 和 1.76），提示 MYC 的作用具有癌种特异性。
4. 化疗与免疫治疗的影响
化疗显著改善所有患者的 OS（HR=0.31），而免疫检查点抑制剂（ICI）的使用在不同癌种中无显著差异。
结论与讨论
本研究首次证实，HER2 + 与进展期上消化道腺癌的 OS 改善相关，且曲妥珠单抗治疗是关键因素，但 GAC 中 HER2 + 的预后价值不显著，可能与样本量小或组织学类型（如弥漫型胃癌对曲妥珠单抗不敏感）有关。此外，三种癌种在分子特征与预后的关联上存在显著差异：GEJAC 预后优于 EAC，GAC 中 TP53 GOF 突变与不良预后相关，MYC 扩增的作用因癌种而异。这些发现揭示了上消化道腺癌的生物学异质性，强调了分子分型和个体化治疗的重要性。
研究的局限性包括回顾性设计、部分亚组样本量小及 PD-L1 检测率不足等。但作为大型真实世界研究，其结果进一步支持了 HER2 检测和曲妥珠单抗治疗在 HER2 + 患者中的必要性，并为未来临床研究中 GEJAC 的独立分层及针对 KRAS、MYC 等靶点的联合治疗提供了理论依据。
