热量限制与雷帕霉素联合抗衰：延长细胞寿命

为解决衰老相关疾病中细胞功能衰退问题，研究人员通过RNA测序技术系统分析了热量限制(CR)和雷帕霉素(RM)对酵母细胞转录组的影响，发现两者通过独特、重叠及拮抗的基因调控模式协同延长酵母和人类细胞的寿命，为抗衰老干预策略提供了新靶点。

　　

衰老是伴随细胞功能衰退的多维度生物学过程，与癌症、心血管疾病和神经退行性疾病等密切相关。尽管热量限制(CR)和雷帕霉素(RM)在多种模式生物中展现出延长寿命的潜力，但两者对分裂细胞(MiC)和非分裂细胞(PoMiC)的协同作用机制尚不明确。新加坡国立大学等机构的研究团队通过系统性转录组分析，揭示了CR与RM在酵母和人类细胞中的协同抗衰老机制，相关成果发表于《Communications Biology》。

研究采用RNA测序技术，以原养型酵母CEN.PK113-7D为模型，对比分析了2%葡萄糖(对照)、0.5%葡萄糖(CR)、2nM RM及CR+RM处理下MiC(指数期)和PoMiC(稳定期)的基因表达谱，并通过人类HEK293细胞验证寿命延长效应。

转录组特征在分裂与非分裂细胞生长条件下的差异
主成分分析显示MiC与PoMiC转录组显著分离，稳定期1982个基因上调、1960个基因下调。核糖体生物合成相关基因在PoMiC中下调，而应激响应基因(GLO/HSP/SNO家族)和需氧呼吸基因上调，证实两种生长状态的生物学特征差异。

热量限制诱导的基因表达特征
CR在指数期上调葡萄糖转运蛋白HXT2/4/6/7等基因，下调低亲和力转运体HXT1；稳定期则激活rRNA加工基因(如UTP家族)，抑制线粒体呼吸链基因(COX13/CYC7等)。qRT-PCR验证了HXT1、HSP30等基因的表达变化，表明CR通过代谢重编程适应能量限制。

雷帕霉素诱导的转录调控
RM在指数期显著抑制糖代谢基因(HXK1/GLK1)和麦芽糖分解基因(MAL11/32)，Western blot证实Glk1蛋白水平剂量依赖性降低。稳定期下调戊糖磷酸途径和谷胱甘肽代谢基因，提示RM通过抑制代谢活性增强应激抵抗。

CR与RM的转录组比较分析
指数期仅2个基因(GFD2/YGR079W)被共同上调，22个基因共同下调；稳定期则出现2622个共享基因，仅OPT1基因呈现CR下调/RM上调的拮抗模式，表明两者机制存在显著差异。

联合干预的协同效应
CR+RM在稳定期独特调控192个基因(如上调VHR2、下调FIT3)，qRT-PCR验证铁转运蛋白FIT2/3表达抑制。寿命实验显示CR+RM使酵母PoMiC存活期显著超过单一干预，人类HEK293细胞中也观察到协同延寿效应。

该研究首次揭示CR与RM通过转录组层面的协同互作延长细胞寿命，其中CR主导能量代谢调控，RM侧重应激响应，而OPT1等基因的拮抗调控提示存在上位性相互作用。发现未表征基因YGR079W作为共同调控靶点，为抗衰老药物开发提供了新方向。研究建立的酵母-人类跨物种验证模型，为解析衰老相关通路进化保守性提供了重要工具。