内源/外源双响应纳米酶MET-CMS@FeTA通过光热增强铁死亡-免疫互作协同治疗克服肿瘤凋亡抵抗与免疫逃逸

为解决肿瘤凋亡抵抗和免疫逃逸的临床难题，研究人员开发了多功能纳米酶MET-CMS@FeTA（MCMSFT），通过模拟CAT/POD/GPx多酶活性，结合光热疗法（PTT）和免疫调节，实现缺氧缓解、羟基自由基（·OH）生成及谷胱甘肽（GSH）耗竭，诱导凋亡/铁死亡（ferroptosis）/坏死性凋亡（necroptosis）混合细胞死亡，并激活抗肿瘤免疫。该研究为克服肿瘤治疗瓶颈提供了新策略。

　　

肿瘤治疗面临两大核心挑战：凋亡抵抗导致传统疗法失效，以及免疫逃逸使肿瘤细胞逃避免疫监视。肿瘤微环境（TME）的酸性、缺氧及高活性氧（ROS）特性虽加剧治疗难度，却也为纳米催化疗法（NCT）提供了靶点。为此，电子科技大学的研究团队设计了一种内源/外源双响应纳米酶MET-CMS@FeTA（MCMSFT），通过整合光热增强的纳米催化与免疫调节，实现多模式协同治疗。相关成果发表于《SCIENCE ADVANCES》。

研究采用溶热法制备中空介孔铜钼硫化物（CMS）载体，负载免疫佐剂二甲双胍（MET）后，通过铁-单宁酸网络（MPNs）包覆形成MCMSFT。关键技术包括：1）透射电镜（TEM）和X射线光电子能谱（XPS）表征纳米酶结构及价态；2）近红外二区（NIR-II）激光激发光热效应评估；3）体外模拟TME条件检测CAT/POD/GPx样多酶活性；4）4T1乳腺癌小鼠模型验证体内抗肿瘤效果及免疫激活机制。

结果部分

1. MCMSFT的制备与表征：STEM-EDX元素映射证实S、Cu、Mo、Fe均匀分布，XPS显示Cu⁺/Cu²⁺和Mo⁴⁺/Mo⁶⁺多价态共存，为纳米酶活性奠定基础。
2. 光热性能与多酶活性：MCMSFT在1064 nm激光下光热转换效率达42.9%，显著加速H₂O₂分解产氧（CAT样活性）、·OH生成（POD样活性）及GSH消耗（GPx样活性）。
3. 双响应药物释放：酸性TME和激光照射促进MET释放，72小时内纳米酶结构崩解，实现肿瘤靶向递送。
4. 体外治疗机制：MCMSFT+L处理诱导 caspase-3（Cas-3）激活和脂质过氧化物（LPO）积累，同步触发凋亡与铁死亡；Western blot显示GPX4表达抑制及PD-L1下调。
5. 免疫激活与正向反馈：光热/铁死亡诱导免疫原性细胞死亡（ICD），促进树突细胞（DC）成熟和CD8⁺ T细胞浸润；分泌的干扰素-γ（IFN-γ）进一步抑制SLC7A11/SLC3A2，阻断GSH合成，放大铁死亡。
6. 体内疗效：MCMSFT+L组小鼠原发肿瘤消退，肺转移结节减少60%，且60%存活期超过60天，记忆T细胞比例显著增加。

结论与意义
MCMSFT通过“纳米催化-光热-免疫”三重协同，克服了凋亡抵抗与免疫逃逸：1）多酶活性改善TME缺氧并引发氧化应激；2）PTT直接杀伤肿瘤并加速催化反应；3）免疫调节形成铁死亡-免疫互作放大环路。该研究为肿瘤联合治疗提供了新范式，尤其对高转移性乳腺癌的长期控制具有临床转化潜力。