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为探究人类加速区域（HARs）对皮质发育的作用，研究人员利用基因组编辑小鼠和灵长类模型开展研究。发现人类 HARE5 通过调控神经祖细胞增殖与神经发生能力，优化皮质发育及连接，扩大新皮质并增强区域功能独立性，揭示 HARs 的关键调控作用。
人类拥有异常扩展且复杂的大脑皮质，这与发育和基因调控修饰相关。人类加速区域（HARs）是具有人类特异性核苷酸替换的高度保守 DNA 序列，但其对物种特异性皮质发育的功能贡献大多未知。HARE5 是 WNT 信号受体 Frizzled8 的 HAR 转录增强子，在大脑发育期间有活性。本研究利用基因组编辑小鼠（Mus musculus，Mm）和灵长类模型，证明人类（Homo sapiens，Hs）HARE5 通过控制神经祖细胞的增殖和神经发生能力，精准调节皮质发育和连接。Hs-HARE5 敲入小鼠具有显著扩大的新皮质，包含更多兴奋性神经元。体内神经动力学测量显示，这些解剖特征导致皮质区域之间功能独立性增加。通过固定和活细胞成像、谱系分析和单细胞 RNA 测序评估潜在发育机制，发现 Hs-HARE5 改变放射状胶质细胞行为，在早期发育阶段自我更新增加，随后神经发生潜能扩大。利用基因组编辑的人类和黑猩猩（Pan troglodytes，Pt）神经祖细胞及皮质类器官，表明 Hs-HARE5 的四个人类特异性变体驱动增强子活性增加，促进祖细胞增殖。最后证实 Hs-HARE5 通过放大经典 WNT 信号传导增加祖细胞增殖。这些发现表明调控 DNA 的微小变化可直接影响关键信号通路以调节大脑发育，揭示 HARs 作为关键调控元件对人类大脑皮质扩展和复杂性的重要作用。
