口服诺如病毒疫苗VXA-G1.1-NN在2期临床试验中证实可诱导黏膜免疫并减少病毒脱落

推荐：为应对诺如病毒(NV)在托幼机构、学校等封闭环境中的快速传播，Flitter团队开发了口服疫苗VXA-G1.1-NN。这项2b期随机对照试验显示，该疫苗可诱导血清IgA/IgG和粪便IgA+抗体分泌细胞(ASCs)，降低81.5%至57.1%的病毒感染率，并显著减少呕吐物和粪便中的病毒脱落。研究通过机器学习确定血清功能性阻断抗体(NBAA)和粪便IgA为关键保护相关指标(CoPs)，为黏膜疫苗开发提供新范式。

　　

诺如病毒(Norovirus, NV)是全球急性胃肠炎(AGE)的主要病原体，其高度传染性在养老院、学校等封闭环境中常引发聚集性疫情。尽管该病毒主要通过粪-口途径传播，但现有疫苗研发面临两大瓶颈：缺乏明确的免疫保护相关性指标(CoPs)，以及传统注射疫苗难以诱导黏膜屏障免疫。更棘手的是，感染者即使无症状仍会持续数周排毒，形成隐蔽传播链。这些难题促使AltaSciences LA的研究团队开展了一项开创性研究，其成果发表在《Science Translational Medicine》上。

研究采用腺病毒载体口服疫苗VXA-G1.1-NN，这种采用双链RNA佐剂的片剂能在肠道特异性表达GI.1基因型NV的VP1衣壳蛋白。团队设计了双盲随机对照试验，165名18-49岁健康受试者按1:1分组，在接种28天后接受10⁶基因组拷贝的NV攻毒。关键技术包括：1) 定量PCR(qPCR)检测粪便/呕吐物病毒载量；2) 基于Lewis^b血型抗原的病毒阻断抗体分析(NBAA)；3) 酶联免疫法检测血清IgG/IgA和黏膜样本IgA；4) 流式细胞术分析α4β7⁺黏膜归巢B细胞；5) 机器学习模型(Lasso/随机森林)评估13种免疫参数的预测价值。

【结果】

1. 疫苗安全性与有效性：
   疫苗组仅报告轻度腹泻(23.3% vs 15.2%)和疲劳等不良反应。攻毒后，疫苗组NV感染率显著降低23.6%(P=0.003)，无症状排毒者比例减少11.5%(P=0.087)。

2. 免疫原性特征：
   血清学显示疫苗诱导了7.22倍IgA和4.65倍IgG升高(P<0.0001)。黏膜样本中，粪便IgA增长4.25倍，鼻液IgA增长4.32倍。更关键的是，外周血中IgA⁺ α4β7⁺浆母细胞频率增加15.2%(P<0.0001)，这类细胞可归巢至肠道发挥保护作用。

3. 病毒脱落控制：
   疫苗组在攻毒后第4天粪便病毒载量降低85%(P=0.0168)，呕吐发生率从40%降至26.3%。机器学习分析揭示，粪便IgA与血清NBAA滴度是预测保护的最强指标(AUC=0.76)。

【结论】
该研究首次证实口服NV疫苗可通过"黏膜归巢-局部抗体"双通路发挥作用：1) 激活α4β7⁺ B细胞向肠道迁移；2) 诱导分泌型IgA直接中和病毒。特别值得注意的是，与传统注射疫苗依赖血清抗体不同，VXA-G1.1-NN的粪便IgA水平与保护效果高度相关，这为黏膜疫苗的临床评价提供了新标准。研究者Flitter et al.指出，这种热稳定片剂疫苗无需冷链和专业注射，特别适合在资源有限地区防控NV疫情。目前基于该平台的二价疫苗(NCT05626803)已进入临床，有望进一步扩大保护谱。

这项研究不仅解决了NV疫苗研发中CoPs不明的关键问题，更开创了通过口服接种控制呼吸道/消化道共患病毒传播的新思路。正如编辑Courtney Malo在摘要中强调的，该疫苗平台对阻断半封闭环境中的NV传播链具有重要公共卫生价值。