MEK1/2 抑制剂在帕金森病细胞模型及人源化小鼠模型中抑制病理性 α- 突触核蛋白及神经毒性并展现治疗潜力

为解决帕金森病（PD）等突触核蛋白病中病理性 α- 突触核蛋白（αsyn）异常积累引发的神经退行性病变问题，研究人员开展 MEK1/2 抑制剂调控 αsyn 的研究。发现其可降低野生型及 PD 细胞模型中 αsyn，抑制 Ser129磷酸化 αsyn（p-αsyn），且在人源化 PD 小鼠模型中口服给药可改善病理及运动功能，提示该类抑制剂具治疗潜力。

　　

错误折叠蛋白的异常积累是许多神经退行性疾病的共同特征。在这些蛋白中，α- 突触核蛋白（αsyn）是帕金森病（PD）及其他突触核蛋白病中特征明确的致病蛋白。αsyn 可发生过度磷酸化并形成病理性聚集体，导致神经退行性变。本研究发现，丝裂原活化蛋白激酶激酶 1/2（MEK1/2）抑制剂可作为野生型细胞中基础 αsyn 的负性调节剂，并抑制 αsyn 预形成纤维（αsyn-PFF）诱导的神经母细胞瘤细胞系 SHSY-5Y、PC12 细胞及原代培养神经元中的病理性 αsyn。进一步研究表明，在 PD 细胞模型中，这些抑制剂通过 MEK1/2-ERK2 下游的激酶 PLK2 抑制 Ser¹²⁹磷酸化 αsyn（p-αsyn）。研究人员通过将人 αsyn-PFF 注射到人类 SNCA 纯合敲入小鼠中，建立了人源化 PD 小鼠模型。口服可穿透血脑屏障的 MEK1/2 抑制剂可降低该模型小鼠的病理性 αsyn 水平，并改善 PD 相关表型，且具有可接受的安全性。综上，这些数据表明 MEK1/2 抑制剂可能成为治疗 PD 的潜在策略。