编辑推荐：
为提升中枢神经系统基因治疗的交叉校正效果，研究人员在成年非人类灵长类动物（NHPs）中筛选 AAV1、AAV2、AAV9 衣壳变体，获高效转导室管膜细胞和神经元的 AAV-Ep?。其搭载 hTTP1 在模型鼠和 NHPs 中显著提升 TPP1 浓度、改善症状，为相关治疗提供强效载体。
近期研究显示，通过腺相关病毒（AAV）向长寿的脑室衬里室管膜细胞递送基因治疗后，重组蛋白的持续表达可显著影响神经退行性疾病动物模型的疾病表型。本研究在成年非人类灵长类动物（NHPs）中对 AAV1、AAV2 和 AAV9 亲本血清型的数百万个肽修饰衣壳变体进行体内筛选，以鉴定脑室内注射后能有效转导包括室管膜在内的关键脑组织的衣壳。通过筛选，获得 AAV 衣壳 AAV-Ep?，其在 NHPs 中转导室管膜细胞和脑神经元的效力显著增强，且在三种 NHP 物种、两种小鼠品系和诱导多能干细胞来源的人类神经元中均保持效力。为将 AAV-Ep?应用于 2 型蜡样脂褐质沉积症（由三肽基肽酶 1（TPP1）功能丧失突变引起的溶酶体贮积症）的治疗，用该衣壳包装人 TPP1 转基因（AAV-Ep?.hTPP1），并脑室内注射到缺乏 TPP1 活性的小鼠体内。AAV-Ep?在这些小鼠中提供了强大且具有治疗意义的 TPP1 蛋白浓度，显著改善震颤和寿命。在 NHPs 中，脑室内递送 AAV-Ep?.hTPP1 总剂量为 1×1012 病毒基因组时，脑脊液（CSF）中 TPP1 浓度较高，比先前报道的 NHPs 剂量低 30 倍以上。这些结果表明，AAV-Ep?可能是需要脑脊液蛋白表达的基因治疗应用的有效载体。
