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为探究昼夜节律紊乱（CD）与心脏代谢疾病的关系，研究人员以健康 C57BL/6J（B6）和胰岛素抵抗模型 BTBR 小鼠为对象，在匹配 / 不匹配其内源周期（~22.75 h vs 24 h）的光暗（LD）周期中饲养。发现不匹配 LD 周期加剧心代谢异常，为 CD 独立致病提供证据。
在现代社会，熬夜、轮班工作等现象日益普遍，由此引发的昼夜节律紊乱（Circadian Rhythm Disruption, CRD）已成为威胁人类健康的隐形杀手。大量流行病学调查显示，CRD 与心血管疾病、糖尿病等心脏代谢疾病（Cardiometabolic Disease）的高发密切相关，但其中的因果关系一直存在争议 —— 究竟是 CRD 直接导致疾病，还是其伴随的不健康生活方式（如饮食不规律、缺乏运动）才是罪魁祸首？为了拨开这团迷雾，来自加拿大卡尔加里大学（University of Calgary）的研究团队开展了一项严谨的动物实验，相关成果发表在《npj Biological Timing and Sleep》杂志上。
研究人员选用了两种小鼠模型：一种是健康的 C57BL/6J（B6）小鼠，另一种是自带胰岛素抵抗（Insulin Resistance）、心脏肥大等代谢异常表型的 BTBR 小鼠。这两种小鼠的内源昼夜周期（Freerunning Period, FRP）不同，BTBR 小鼠的 FRP 较短，约为 22.75 小时，而 B6 小鼠接近 24 小时。研究人员将它们分别饲养在与内源周期匹配（22.75 小时光暗周期）或不匹配（24 小时光暗周期）的环境中，从胚胎期开始直至成年，全程监测其心脏功能和葡萄糖代谢指标。
研究中用到的关键技术方法包括：
- 心电图（Electrocardiogram, ECG）检测：在 1、2、4 月龄时记录小鼠心脏电活动，分析心率、RR 间期、QTc 间期等参数；
- 葡萄糖耐量试验（Glucose Tolerance Test, GTT）和胰岛素耐量试验（Insulin Tolerance Test, ITT）：评估小鼠对葡萄糖和胰岛素的应答能力；
- 组织学分析：6 月龄时取心脏组织，通过 Masson 三色染色观察心肌纤维化，测量心肌细胞横截面积（Cross-Sectional Area, CSA）。
研究结果
1. 昼夜节律紊乱加剧代谢异常
在 GTT 和 ITT 中，两种小鼠在不匹配 LD 周期下均表现出更差的葡萄糖清除能力。具体而言，B6 小鼠在不匹配周期中葡萄糖曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）显著增大，尤其是雄性个体；BTBR 小鼠的胰岛素敏感性也因不匹配周期进一步下降。这表明 CRD 会直接损害胰岛素信号传导和葡萄糖稳态调节，且雄性对 CRD 更敏感。
2. 心脏电生理参数异常
BTBR 小鼠在不匹配周期中出现心率减慢、QTc 间期缩短，而 B6 小鼠则表现为 RR 间期和 JT 间期延长。这些变化提示 CRD 可能通过干扰心肌细胞离子通道稳态（如钾、钠通道功能），导致心律失常风险增加。值得注意的是，BTBR 小鼠的短 QTc 间期与人类短 QT 综合征（Short QT Syndrome, SQTS）类似，可能与其猝死倾向相关。
3. 心肌结构重塑
虽然心脏重量与体重比值（Normalized Heart Weight）未受 LD 周期显著影响，但不匹配周期导致两种小鼠的心肌细胞 CSA 增大，表明心肌细胞肥大（Cardiomyocyte Hypertrophy）。不过，研究未观察到明显的心肌纤维化（Fibrosis），这可能与小鼠年龄较轻（6 月龄相当于人类 20 岁）有关，长期 CRD 的影响可能需要更年长的模型进一步验证。
研究结论与讨论
这项研究首次在严格控制饮食、运动等混杂因素的动物模型中证实，单纯的昼夜节律紊乱即可导致心脏代谢功能异常，无需依赖其他生活方式因素。其机制可能与外周生物钟（Peripheral Circadian Oscillators）失调影响心肌细胞节律性收缩、胰岛素分泌节律有关。此外，研究还揭示了性别差异 —— 雄性对 CRD 的代谢应答更敏感，这可能与性激素水平相关，例如睾酮会加剧胰岛素抵抗，而雌激素具有保护作用。
该研究的意义重大：一方面，它为 “轮班工作者易患糖尿病和心血管疾病” 提供了直接的生物学证据，提示职业健康管理中应重视作息制度与内源节律的匹配；另一方面，通过小鼠模型明确了 CRD 作为独立致病因素的地位，为开发针对生物钟的干预手段（如光疗、时间限制性进食）奠定了基础。未来研究可进一步探索孕期 CRD 对后代的跨代影响，以及衰老过程中 CRD 如何与心脏纤维化等病理进程相互作用，为延缓心脏代谢疾病的发生提供新方向。
