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为探究妊娠对乳腺癌肿瘤微环境（TME）的影响，研究人员对 126 例妊娠乳腺癌（PrBC）患者的组织微阵列（TMA）进行分析，检测 ER、PR、Ki67 等标志物及免疫标志物。发现 PrBC 患者更年轻、增殖率和 Nectin-4 表达更高，提示妊娠相关雌激素可能促进病情进展，未发现母体抗肿瘤反应受损证据。
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，妊娠期间确诊的乳腺癌（PrBC）虽罕见，但随着生育年龄推迟，其发病率呈上升趋势。目前，妊娠如何影响乳腺癌的肿瘤微环境（TME）尚不完全明确，且 PrBC 常因诊断延迟导致分期较晚，探究其生物学特性对优化诊疗至关重要。为此，德国乳腺癌研究组（GBG）等机构的研究人员开展了相关研究，旨在揭示妊娠与乳腺癌免疫特征的关联，为 PrBC 的精准治疗提供依据。该研究成果发表在《npj Breast Cancer》。
研究人员构建了 126 例妊娠乳腺癌患者的肿瘤组织微阵列（TMA），检测了 ER、PR、Ki67、HER2 等经典乳腺癌标志物，以及 HLAⅠ 类、HLA-G、PD-L1、TIGIT 和 Nectin-4 等免疫标志物，并与匹配的非妊娠年轻乳腺癌队列进行对比。研究主要采用了免疫组织化学（IHC）染色、肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）计数、统计分析等技术方法，样本来源于德国乳腺癌妊娠注册研究（BCP）和 GAIN 研究队列，通过马氏距离匹配法确保两组基线特征可比。
基线特征对比
妊娠组患者年龄显著低于非妊娠组（中位 34 岁 vs 37 岁，P<0.001），组织学类型以导管或导管小叶浸润癌为主（90.2% vs 80.8%），ER 阴性肿瘤比例更高（57.6% vs 41.8%，P=0.0016），Ki67>20% 的高增殖率肿瘤占比显著增加（53.3% vs 38.1%，P=0.025），且更多出现淋巴结转移（53.6% vs 非妊娠组数据未明确）。
免疫标志物表达差异
HLA-G 的表达在两组中呈现矛盾结果：非妊娠组中位 H-score 更高（10.6 vs 4.9，P=0.012），但妊娠组阳性细胞百分比更高（3.7% vs 2.0%，P=0.007）。妊娠组 Nectin-4 的表达显著高于非妊娠组（中位百分比 98.9% vs 94.8%，H-score 156 vs 113，均 P<0.001）。其他标志物如 TIGIT、PD-L1、HLAⅠ 类及 TILs 数量在两组间无显著差异。
亚组分析与相关性
Ki67>20% 的患者中，两组 Nectin-4 表达均显著升高，提示其与增殖活性相关。在非妊娠组，激素受体阴性（HR-）亚组 Nectin-4 表达更高，而妊娠组仅 H-score 显示此趋势。TILs≤25% 的患者中，两组 HLAⅠ 类表达均降低，且 PD-L1 阴性免疫细胞比例更高，提示 TILs 与抗原呈递功能相关。
机制探讨与临床意义
妊娠期间雌激素水平升高可能通过下调 ER、上调雌激素相关受体（ERR），激活 PI3K/Akt 通路，促进 Nectin-4 过表达及肿瘤增殖。Nectin-4 作为胎盘和肿瘤共表达的黏附分子，其过表达与肿瘤进展和不良预后相关，可能成为 PrBC 的潜在治疗靶点。尽管妊娠伴随免疫耐受机制（如 HLA-G 诱导调节性 T 细胞），但本研究未发现妊娠组抗肿瘤免疫应答受损，TILs 水平与非妊娠组无显著差异，反驳了 “妊娠导致母体免疫抑制” 的传统观点。
研究表明，PrBC 的侵袭性可能不仅源于诊断延迟，更与妊娠相关的生物学特性（如高增殖率、Nectin-4 过表达）密切相关。未来需进一步纳入孕次、诊断与妊娠间隔等因素，验证 Nectin-4 作为预后标志物和治疗靶点的价值。该研究为理解妊娠与乳腺癌的相互作用提供了新视角，强调了及时诊断和个性化治疗对改善 PrBC 患者预后的重要性。
