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本文聚焦铜死亡（cuproptosis）在炎症性肠病（IBD）及结直肠癌（CRC）中的双重作用，探讨铜代谢对氧化应激、代谢重编程及免疫治疗的调控机制，分析铜水平异常作为治疗靶点的潜力，及肿瘤免疫微环境与铜死亡的相互影响，展望相关分子靶点的研究进展与挑战。
铜死亡的发现与特性
铜死亡是 2022 年发现的新型程序性细胞死亡方式，由细胞内铜离子积累引发，区别于凋亡、坏死等传统死亡途径，与铁死亡（ferroptosis）有相似性。其机制为铜离子通过铜离子载体（如二硫仑 DSF、依索克莫 ES）进入线粒体，经铁氧还蛋白 1（FDX1）还原为 Cu?，与三羧酸（TCA）循环中的脂酰化蛋白结合，导致脂酰化蛋白聚集、Fe-S 簇蛋白减少和线粒体功能障碍，最终引发细胞死亡。关键调控基因包括 FDX1、脂酰基合成酶（LIAS）、二氢脂酰胺 S - 乙酰转移酶（DLAT）等，其中 FDX1 是上游关键调控因子，其表达降低与 CRC 进展和转移相关。
铜代谢与免疫微环境的互作
铜代谢通过影响免疫细胞功能和细胞因子（如 TNF-α、IL-10）调节免疫平衡。在肿瘤微环境（TME）中，铜死亡可诱导免疫原性细胞死亡（ICD），释放损伤相关分子模式（DAMPs），促进树突状细胞（DC）成熟和 CD8? T 细胞活化，逆转免疫抑制微环境。例如，铜离子载体 Celastrol 与铜形成的复合物（Cel-Cu NPs）不仅诱导铜死亡，还能通过 ICD 重塑免疫微环境，增强抗肿瘤免疫。此外，铜代谢异常与肠道菌群失调、肠黏膜屏障功能损伤密切相关，铜离子可通过激活 cGAS-STING 通路增强免疫应答，或通过调节巨噬细胞极化（如促进 M1 型极化）影响炎症反应。
铜在炎症性肠病中的双向作用
促炎机制
铜过量通过诱导氧化应激（如 ROS 生成增加）、激活 JNK 和 MAPK 通路、抑制 NF-κB 抗凋亡信号，损伤肠上皮细胞和紧密连接蛋白，加剧肠道炎症。线粒体铜离子积累可干扰 TCA 循环，导致能量代谢紊乱和肠屏障功能破坏。此外，铜失衡通过破坏肠道菌群稳态和免疫耐受，促进慢性炎症发展，形成 “铜失衡 - 菌群失调 - 炎症” 的恶性循环。
抗炎机制
适量铜通过抗氧化酶（如 Cu/Zn 超氧化物歧化酶 SOD1）清除 ROS，维持肠屏障稳定。铜代谢相关蛋白 COMMD1 通过泛素 - 蛋白酶体途径降解 NF-κB 亚基 RelA，抑制炎症信号传导。缺氧诱导因子 - 1α（HIF-1α）在铜的作用下稳定性增强，通过结合缺氧反应元件（HREs）促进肠上皮细胞适应缺氧环境，修复屏障功能。
铜在结直肠癌中的双重角色
促肿瘤作用
铜通过稳定 HIF-1α 和激活 NF-κB，促进血管内皮生长因子（VEGF）等促血管生成因子表达，诱导肿瘤血管生成。铜依赖酶如赖氨酰氧化酶（LOX）、超氧化物歧化酶 1（SOD1）参与细胞外基质（ECM）交联和氧化应激，促进肿瘤细胞增殖、转移和耐药性。例如，ATP7A 在 KRAS 突变 CRC 细胞中高表达，通过排出铜离子抑制铜毒性，成为潜在治疗靶点。
抗肿瘤作用
铜离子载体通过诱导铜死亡选择性杀伤肿瘤细胞，如 ES/Cu 复合物通过产生活性氧（ROS）和破坏线粒体功能诱导 CRC 细胞死亡。铜螯合剂（如四硫代钼酸盐 TTM）通过降低 PD-L1 表达逆转肿瘤免疫逃逸，增强免疫检查点抑制剂疗效。纳米药物递送系统（如 E-C@DOX NPs、Es@CuTCPP）可实现铜离子或铜离子载体的肿瘤靶向递送，协同化疗、光热疗法（PTT）等增强抗肿瘤效果。
临床应用与挑战
炎症性肠病
抗氧化剂（如谷胱甘肽 GSH、ATOX1）可缓解氧化应激和炎症反应；调节 COMMD1/NF-κB 通路或通过检测血清铜锌比辅助 IBD 诊断（如克罗恩病患者血清铜水平显著升高）。
结直肠癌
靶向铜代谢蛋白（如 COX17、ATP7A/B）或联合铜死亡与化疗、免疫治疗（如 PD-1 抑制剂）显示出潜力。临床前研究中，LDH/HA/5-FU 纳米片、ZnPc*/Cu/SN38@NP 等纳米平台通过递送铜离子和化疗药物实现协同抗肿瘤。然而，铜基药物的临床转化面临铜浓度调控、毒性管理及生物标志物缺乏等挑战，需进一步探索个体化治疗策略和新型铜死亡诱导剂（如植物来源化合物、合成分子）。
结论与展望
铜死亡作为 IBD 和 CRC 治疗的新靶点，其双重调控机制为疾病干预提供了新思路。未来需深入解析铜代谢与免疫微环境的互作机制，开发精准调控铜水平的疗法，并探索铜死亡与其他细胞死亡方式（如凋亡、铁死亡）的协同效应。尽管存在靶点特异性不足、毒性监测等挑战，铜死亡相关研究有望推动 IBD 和 CRC 的个性化治疗发展，为克服耐药性和改善预后提供新方向。
