下丘脑内侧视前区-室旁核环路调控产后抑郁症小鼠模型抑郁样行为的机制研究

为解决雌激素波动相关情绪障碍的神经机制问题，研究人员针对MPOAGABA-PVNAVP环路开展研究，发现该环路通过单突触抑制机制调控产后抑郁样行为，AVP是关键神经肽。该研究为产后抑郁症（PPD）提供了新治疗靶点。

　　

研究背景与意义
产后抑郁症（PPD）困扰着约15%的产妇，其发病机制与产后雌激素水平骤降密切相关。尽管既往研究提示下丘脑内侧视前区（MPOA）的γ-氨基丁酸能（GABAergic）神经元可能参与情绪调控，但MPOA如何通过特定神经环路影响PPD仍不清楚。更关键的是，室旁核（PVN）作为应激反应中枢，其精氨酸加压素（AVP）神经元是否参与这一过程尚未阐明。这一科学盲区阻碍了针对性治疗策略的开发。

南京大学科研团队在《Research》发表的研究，首次揭示MPOA^GABA神经元通过单突触抑制PVN^AVP神经元调控抑郁样行为的完整机制。研究采用卵巢激素撤退（HW）小鼠模拟PPD，结合化学遗传学、病毒示踪和电生理技术，发现激活MPOA^GABA→PVN通路可缓解抑郁行为，而抑制该通路则加重症状。AVP被证实为这一过程的关键效应分子，为临床干预提供了新靶点。

关键技术方法
研究采用HW小鼠模型模拟PPD，通过化学遗传学（DREADD）特异性操控MPOA^GABA和PVN^AVP神经元活性；利用FLP-dependent病毒示踪技术标记MPOA→PVN投射；采用狂犬病毒逆向跨突触追踪鉴定PVN^AVP的上游输入；通过脑片电生理记录验证神经元间抑制性连接；结合免疫荧光和qPCR分析AVP表达变化。

研究结果

MPOA GABAergic神经元在HW和NHW小鼠中调控抑郁样行为
通过c-Fos染色发现HW小鼠MPOA^ESR1神经元活性降低。化学激活MPOA^GABA神经元可增加HW小鼠蔗糖偏好（SPT）和运动活性（OFT），减少悬尾（TST）和强迫游泳（FST）不动时间，而抑制这些神经元则使非激素撤退（NHW）小鼠出现抑郁样行为。

PVN接受MPOA^GABA神经元的直接输入
病毒示踪实验显示MPOA^GABA神经元向PVN发出密集投射。通过FLP重组酶系统特异性操控该通路，证实激活MPOA→PVN投射可改善HW小鼠抑郁行为，抑制则加重NHW小鼠症状。

PVN^AVP神经元响应卵巢HW
qPCR和免疫染色显示HW小鼠PVN中AVP表达升高，且AVP⁺/c-Fos⁺神经元比例显著增加，而催产素（OXT）神经元无变化。激活MPOA^GABA神经元可逆转AVP神经元过度激活。

化学操控PVN^AVP神经元影响抑郁行为
在HW小鼠中抑制PVN^AVP神经元可缓解抑郁症状，而在NHW小鼠中激活这些神经元则诱发抑郁样行为。通过AAV-shRNA敲低PVN的AVP表达，同样能改善HW小鼠行为缺陷。

MPOA^GABA-PVN^AVP环路的功能验证
逆向跨突触追踪证实MPOA^GABA神经元直接支配PVN^AVP神经元。电生理记录显示光激活MPOA^GABA末梢可抑制PVN^AVP神经元放电频率，证实单突触抑制连接。

结论与展望
该研究构建了MPOA^GABA→PVN^AVP抑制性环路调控PPD的完整模型：在NHW状态下，MPOA^GABA神经元通过持续抑制PVN^AVP神经元维持正常情绪；而HW导致MPOA^GABA活性下降，解除对PVN^AVP神经元的抑制，引发抑郁行为。这一发现不仅补充了既往关于MPOA→VTA/PAG通路的研究，更首次将AVP神经肽与PPD直接关联。

研究的临床意义在于：① 提出PVN^AVP神经元可作为PPD的精准干预靶点；② 揭示AVP受体拮抗剂的潜在治疗价值；③ 为理解激素波动相关情绪障碍提供新范式。未来研究可进一步探索该环路与MPOA→VTA/PAG通路的协同机制，以及AVP下游效应通路，推动转化应用。