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基因组不稳定性是癌症标志，结构变异（SVs）相关影响尚未系统量化。研究人员引入肿瘤断裂负荷（TBL，非平衡 SVs 总和），分析多癌症数据，发现高 TBL 与 DNA 损伤修复上调、免疫应答通路下调相关，且与多种癌症复发风险和生存相关，为预后和治疗分层提供新指标。
癌症作为威胁人类健康的重大疾病，其背后的基因组不稳定性一直是研究的核心。目前，虽然已知结构变异（SVs）是基因组不稳定性的重要标志，但由于检测成本曾居高不下，长期以来缺乏针对患者个体的系统性量化分析，导致高 SVs 负荷在生物学和临床层面的具体影响始终模糊不清。在此背景下，来自荷兰阿姆斯特丹自由大学、荷兰癌症研究所、乌得勒支大学以及美国纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究团队，聚焦于 SVs 相关基因组不稳定性的量化及其临床关联，展开了深入研究。该研究成果发表在《npj Precision Oncology》，为癌症的精准诊疗提供了关键新视角。
研究人员主要运用了全基因组测序（WGS）技术，分析了来自癌症基因组图谱（TCGA）、全基因组泛癌分析（PCAWG）和癌症细胞系百科全书（CCLE）的多组学数据。通过整合基因组、转录组和临床数据，系统评估了肿瘤断裂负荷（TBL，定义为非平衡 SVs 的总和）与其他基因组不稳定性指标（如肿瘤突变负荷 TMB、基因组改变比例 FGA）的关联及其对临床结局的影响。
肿瘤断裂负荷的基因组不稳定性景观
研究发现，TBL 在不同癌症类型内部和之间存在广泛差异。通过分析 TCGA 数据，将癌症分为高 SVs 负荷（中位 TBL＞14）和低 SVs 负荷（中位 TBL＜14）两组，其中子宫内膜癌（UCEC）的 TBL 呈现双峰分布，提示存在 SVs 负荷不同的亚群。PCAWG 数据进一步验证了这种差异，且 TCGA 与 PCAWG 样本的 TBL 值高度一致（R2=0.97）。此外，TBL 与 FGA、TMB 的相关性较低，表明其代表了独立的基因组不稳定性维度。在肿瘤分期关联分析中，9 种癌症的 TBL 与肿瘤进展呈正相关，且微卫星不稳定（MSI）肿瘤表现出高 TMB、低 FGA 和 TBL 的特征，凸显了不同基因组不稳定性类型的生物学异质性。
高 TBL 肿瘤的生物学特征
通过 CIBRA 分析（一种基于差异表达的系统生物学方法），发现高 TBL 肿瘤在 26/31 种癌症中存在显著的转录组差异，涉及 18%-29% 的基因表达变化，且在多数癌症中，TBL 的转录组区分度高于 TMB。基因集富集分析（GSEA）显示，高 TBL 肿瘤普遍表现出 DNA 损伤修复通路（如 E2F 靶点、G2M 检查点）的上调，以及免疫应答通路（如干扰素 γ 反应）的下调，这与 TP53 突变、RAD51B 结构变异等 DNA 双链断裂修复相关基因异常密切相关。例如，TP53 突变在 12 种 TCGA 癌症和 5 种 PCAWG 癌症中与高 TBL 显著相关，而 RAD51B 结构变异在 13 种 TCGA 癌症中特异性驱动 TBL 升高，提示 DNA 修复机制缺陷是 SVs 积累的关键驱动因素。
TBL 的临床预后价值
生存分析表明，在肾上腺皮质癌（ACC）、乳腺癌（BRCA）、结直肠癌（COADREAD）等 5 种癌症中，高 TBL 患者的疾病复发风险显著升高（HR=1.73-9.65，p＜0.05），且在 10/19 种癌症中与总生存期缩短相关。值得注意的是，膀胱癌（BLCA）中高 TBL 反而与更长的生存期相关，提示 TBL 的临床意义存在癌症类型特异性。进一步结合治疗数据，接受放化疗的患者中，高 TBL 与复发风险的关联更为显著，表明 TBL 可能用于治疗敏感性预测。
结论与意义
本研究首次系统性验证了 TBL 作为 SVs 相关基因组不稳定性量化指标的生物学和临床价值。TBL 不仅与 DNA 损伤修复通路激活和免疫微环境抑制密切相关，还在多种癌症中展现出独立于 TMB 和 FGA 的预后价值。这些发现为癌症的基因组不稳定性格局提供了新维度，有望推动 TBL 在临床预后评估和治疗分层中的应用，尤其是在同源重组缺陷（HRD）检测之外，为靶向 DNA 修复缺陷的治疗策略提供补充依据。尽管 TBL 的计算依赖于测序平台分辨率，但其在多组学数据中的广泛可及性（已上传至 cBioPortal）为后续前瞻性验证奠定了基础。未来研究需进一步探索 TBL 在不同治疗场景中的预测价值，及其与其他基因组特征的联合应用潜力，以推动精准肿瘤学的发展。
