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【编辑推荐】为探究乳腺癌与心脏毒性的跨器官互作机制，研究人员以阿霉素（DOX）诱导的乳腺癌模型为对象，发现乳腺癌细胞来源外泌体（EXOs）通过传递促焦亡 miR-216a-5p，激活 ITCH/TXNIP/NLRP3 通路加剧心肌细胞焦亡。该研究为缓解 DOX 心脏毒性提供新靶点。
在癌症治疗领域，阿霉素（DOX）作为乳腺癌等恶性肿瘤的有效化疗药物，其显著的心脏毒性却成为临床应用的棘手难题。长期以来，医学界对化疗诱导的心脏损伤机制认知有限，尤其是肿瘤与心脏之间的跨器官病理交互作用亟待探索。患者在接受 DOX 治疗时常面临心力衰竭、心肌纤维化等严重并发症，而传统研究多聚焦药物对心肌细胞的直接损伤，忽视了肿瘤细胞与心脏之间的 “对话” 可能扮演的关键角色。在此背景下，中国人民解放军总医院等机构的研究团队开展了一项突破性研究，相关成果发表于《Signal Transduction and Targeted Therapy》，为解开肿瘤 - 心脏交互毒性的谜团提供了新视角。
研究人员围绕 “乳腺癌细胞如何通过分泌外泌体（EXOs）加剧 DOX 心脏毒性” 这一核心问题，综合运用细胞共培养、动物模型、分子生物学技术等展开研究。研究采用的关键技术包括：①外泌体分离与鉴定：通过超速离心和透射电镜（TEM）、纳米颗粒跟踪分析（NTA）等技术，从乳腺癌细胞培养上清和小鼠血浆中分离并表征外泌体；②基因编辑与敲除：利用 CRISPR/Cas9 技术构建 Dicer 敲除细胞模型，验证外泌体中微小 RNA（miRNA）的作用；③荧光标记与共聚焦显微镜观察：追踪外泌体在心肌细胞中的摄取过程；④临床样本分析：检测乳腺癌患者血浆中外泌体 miR-216a-5p 水平，并与心脏功能指标进行相关性分析。
研究结果
乳腺癌细胞通过外泌体加剧心肌细胞焦亡
在体外共培养实验中，乳腺癌细胞（BCCs）与心肌细胞（AMVCs/hiPSC-CMs）共培养显著增强 DOX 诱导的细胞毒性，表现为细胞活力下降、乳酸脱氢酶（LDH）释放增加及焦亡相关蛋白（GSDMD-N、cleaved CASP1 等）表达上调。利用外泌体释放抑制剂 GW4869 或敲除 Rab27a 阻断外泌体分泌后，上述损伤效应显著减轻，证实外泌体在肿瘤 - 心脏病理交互中的关键作用。体内实验进一步显示，注射 DOX 处理的乳腺癌细胞外泌体（D-BCC-EXOs）可加剧小鼠心脏功能恶化、心肌纤维化和焦亡标志物表达，而抑制外泌体释放则改善心脏损伤。
miR-216a-5p 是外泌体介导心脏毒性的关键效应分子
通过外泌体 miRNA 测序和功能验证，发现 miR-216a-5p 在 D-BCC-EXOs 中显著上调。敲除 Dicer 酶抑制 miRNA 生成后，外泌体的心脏毒性消失，证实 miRNA 的核心作用。过表达 miR-216a-5p 加剧心肌细胞焦亡，而抑制其表达则减轻损伤。临床样本分析显示，DOX 治疗的乳腺癌患者血浆外泌体中 miR-216a-5p 水平与心肌损伤标志物 cTnI 呈正相关，与左室射血分数（LVEF）下降呈负相关，提示其临床诊断价值。
miR-216a-5p 通过靶向 ITCH 激活 TXNIP/NLRP3 炎症小体通路
机制研究表明，DOX 诱导乳腺癌细胞中激活转录因子 3（ATF3）上调，进而促进 miR-216a-5p 的转录。剪接因子 SF3B4 特异性识别 miR-216a-5p 的 “CUGUGA” 基序，将其包装入外泌体。心肌细胞摄取外泌体后，miR-216a-5p 通过结合 ITCH mRNA 的 3'-UTR 区域，抑制 ITCH 蛋白表达。ITCH 作为 E3 泛素连接酶，其减少导致硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）泛素化水平降低，TXNIP 积累并激活 NLRP3 炎症小体，最终引发心肌细胞焦亡。在 PDX 模型中，心肌特异性 miR-216a-5p 海绵体 AAV9 载体可逆转心脏损伤，而抑制 ITCH 则削弱该保护效应，验证了 miR-216a-5p/ITCH/TXNIP/NLRP3 通路的核心作用。
靶向干预策略的有效性验证
研究还评估了多种干预手段的治疗潜力：①抑制外泌体释放：敲除肿瘤组织中的 Rab27a 可减少外泌体分泌，改善 DOX 诱导的心脏功能下降；②阻断 miR-216a-5p：心肌靶向的 AAV9-miR-216a-5p 海绵体显著减轻心肌纤维化和焦亡；③抑制炎症小体通路：小分子抑制剂 VX765（Caspase-1 抑制剂）、MCC950（NLRP3 抑制剂）和 SRI-37330（TXNIP 抑制剂）均能改善 PDX 模型中的心脏损伤，为临床转化提供了药物筛选方向。
研究结论与意义
本研究首次揭示乳腺癌细胞通过外泌体传递 miR-216a-5p，经 ITCH/TXNIP/NLRP3 通路诱导心肌细胞焦亡，从而加剧 DOX 心脏毒性的新机制。这一发现突破了传统 “药物直接损伤心肌” 的认知，确立了肿瘤 - 心脏跨器官病理交互的关键分子链路。研究不仅鉴定了 miR-216a-5p 作为诊断 DOX 心脏毒性的新型生物标志物，还提出了 “抑制肿瘤外泌体释放”“阻断 miR-216a-5p 传递”“干预炎症小体通路” 等多维度治疗策略。这些成果为开发心脏保护药物、优化化疗方案提供了坚实的理论基础，有望在临床中实现乳腺癌治疗与心脏毒性防控的双赢，推动 cardio-oncology 领域的精准医学发展。未来研究可进一步探索 miR-216a-5p 在其他肿瘤类型中的普遍作用，以及靶向递送技术的优化，以提升治疗的安全性和特异性。
