靶向CLEVER-1抗体bexmarilimab通过调控HLA-DR表达增强骨髓恶性肿瘤对阿扎胞苷和维奈托克的敏感性

本研究针对骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)患者对免疫治疗反应差的临床难题，通过靶向巨噬细胞检查点蛋白CLEVER-1的抗体bexmarilimab，首次证实其可上调恶性髓系细胞表面HLA-DR表达，并协同标准治疗药物阿扎胞苷(azacitidine)和维奈托克(venetoclax)增强抗白血病效应。该研究为髓系恶性肿瘤的免疫联合治疗提供了新策略，目前相关临床试验(BEXMAB)已启动。

　　

骨髓恶性肿瘤治疗困境与突破口
髓系恶性肿瘤如急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)的治疗始终面临严峻挑战，尤其是对高强度化疗不耐受或复发难治的患者。尽管免疫检查点抑制剂(如PD-1/PD-L1抑制剂)和CAR-T细胞疗法在实体瘤中取得突破，但对髓系肿瘤效果有限。这种差异可能源于骨髓(BM)独特的免疫抑制微环境——包括低突变负荷、缺乏白血病特异性抗原，以及富含促肿瘤的M2样巨噬细胞。这些巨噬细胞不仅通过代谢重编程支持白血病干细胞存活，还能主动抑制T细胞功能，形成"免疫逃逸堡垒"。

CLEVER-1的"双面角色"带来新希望
芬兰图尔库大学等机构的研究团队将目光投向清道夫受体CLEVER-1(又称Stabilin-1)。该蛋白原本以在免疫抑制性巨噬细胞上的"检查点"功能闻名，能通过调控核受体通路(LXR/RXR和PPAR)和NF-κB信号影响肿瘤微环境。但研究团队发现一个独特现象：由于巨噬细胞与白血病原始细胞同属髓系祖细胞克隆，CLEVER-1可能也表达于恶性细胞本身。前期研究显示，STAB1 mRNA(编码CLEVER-1)高表达与AML不良预后相关，而敲除STAB1能增强AML细胞对维奈托克的敏感性。这些发现促使团队深入探索CLEVER-1在髓系恶性肿瘤中的双重作用机制。

关键技术方法
研究采用多中心协作模式，分析34例AML和4例MDS患者的骨髓样本及11种AML细胞系。通过流式细胞术检测细胞表面/内CLEVER-1和HLA-DR表达；使用CellTiter-Glo和AlamarBlue评估细胞活力；通过NF-κB荧光素酶报告系统分析信号通路激活；结合BEAT-AML和TCGA数据库进行生物信息学验证。实验设计涵盖单药和联合用药(阿扎胞苷/维奈托克)的离体处理，所有患者样本来自芬兰血液学登记与生物样本库。

研究结果

髓系白血病细胞表达CLEVER-1
• 细胞系分析：11种AML细胞系均检测到CLEVER-1蛋白，表达水平与STAB1 mRNA一致
• 临床样本验证：所有AML/MDS样本的原始细胞(CD34⁺)和单核样细胞均表达CLEVER-1，其中单核细胞分化亚型(CD14⁺CD16^-/CD14⁺CD16⁺)表达最高
• 疾病亚型特征：FAB-M4/M5型AML的CLEVER-1表达显著高于M0-M2型(p<0.01)，且与FLT3-ITD/NPM1突变呈正相关

bexmarilimab单药诱导HLA-DR表达
• 功能验证：50μg/mL bexmarilimab处理48小时使33%-67%样本的单核样细胞HLA-DR表达提升1.2-2倍，3例高CLEVER-1的初治M4/M5型AML甚至出现5-10倍激增
• 机制探索：THP-1细胞NF-κB报告系统显示bexmarilimab剂量依赖性激活IFNγ信号，该效应可被CLEVER-1片段竞争性抑制

联合治疗增效机制
• 与阿扎胞苷协同：在NRAS突变或NPM1/FLT3突变样本中，bexmarilimab+阿扎胞苷(1μM)使HLA-DR表达进一步提升3.6倍(范围1.1-9.0倍)
• 与维奈托克协同：bexmarilimab使40%原发耐药AML样本对维奈托克敏感(平均活力降至0.49±0.08)，三重联合(bexmarilimab+阿扎胞苷+维奈托克)显著降低细胞系活力(p<0.05)

重要结论与临床意义
该研究首次系统阐明CLEVER-1在髓系恶性肿瘤中的双重调控机制：既作为巨噬细胞免疫检查点，又直接参与白血病细胞存活。bexmarilimab通过以下多途径发挥治疗潜力：(1)上调HLA-DR促进抗原呈递，可能增强后续免疫治疗响应；(2)重塑骨髓免疫微环境，减少M2样巨噬细胞介导的免疫抑制；(3)通过NF-κB通路调控使耐药细胞重新敏感化。

特别值得注意的是，bexmarilimab在保持淋巴细胞活力的同时增强标准治疗疗效，这对骨髓功能受损患者尤为重要。目前该策略的临床试验BEXMAB(NCT05428969)正在推进，有望为AML/MDS患者提供更安全有效的联合治疗方案。论文发表于《Scientific Reports》，为髓系恶性肿瘤的免疫代谢调控研究开辟了新方向。