胸腺Bmi-1通过抑制γδT17细胞分化及RORγt-IL-17A信号通路延缓心脏衰老

研究人员针对衰老相关病理性心脏肥大(SA-PCH)的免疫衰老机制展开研究，发现胸腺Bmi-1通过上调Notch信号维持T细胞发育，同时抑制p53介导的-1,863/-1,849>转录和RORγt泛素化降解，显著减少γδT17细胞浸润及IL-17A产生。该研究为SA-PCH提供了SR1001和ixekizumab等新型治疗靶点。

　　

胸腺中的Bmi-1分子如同一位"细胞指挥官"，通过双重机制对抗心脏衰老：一方面像精准的基因剪刀，在启动子区(-1,863到-1,849)阻断p53的调控作用，激活Notch信号促进T细胞发育；另一方面化身"分子清洁工"，通过Bmi-1-RING1B复合物给致病因子RORγt贴上泛素标签(ARG237-GLU235结合)，将其送入蛋白酶体降解通道。这种巧妙的双管齐下策略，有效阻止了幼稚DN1 T细胞叛变为促炎的γδT17细胞，大幅降低心脏中IL-17A的浓度。研究者还发现，就像特洛伊木马战术，小分子抑制剂SR1001和中和抗体ixekizumab能分别阻断RORγt和IL-17A的功能。更有趣的是，在调控的基因启动子区(-1,511到-1,497)，Bmi-1还会给组蛋白H3K27戴上三甲基"帽子"，从表观遗传层面锁住致病基因。这些发现为治疗衰老相关心脏肥大(SA-PCH)提供了多把"分子钥匙"：既可设计促进Bmi-1-RING1B结合的肽段，也能开发靶向RORγt降解的新型药物。