人前列腺素 E?受体 EP1 亚型被前列腺素 E?激活的结构解析

前列腺素 E?（PGE?）通过 EP1-EP4 四种 G 蛋白偶联受体介导多种生理过程，EP1 因结构不稳定其识别及激活机制未明。本研究解析人 EP1 与 PGE?及 Gq 蛋白复合物 2.55? 冷冻电镜结构，揭示独特结合模式与激活机制，为靶向药物设计提供依据。

　　

前列腺素 E?（PGE?）通过四种 G 蛋白偶联受体亚型（EP1-EP4）介导多种生理过程。尽管 EP2、EP3 和 EP4 的结构已被解析，但由于 EP1 受体本身的不稳定性，其识别 PGE?并被激活的结构基础一直未明确。本研究展示了人 EP1 受体与 PGE?及异源三聚体 Gq 蛋白复合物的冷冻电镜（cryo-EM）结构，分辨率为 2.55?，完成了 EP 受体家族的结构表征。结构显示，PGE?在 EP1 内具有独特的结合模式，涉及与正构口袋中残基的关键相互作用。值得注意的是，与其他 EP 受体亚型相比，跨膜螺旋 6 的向外位移不太明显，这表明 EP1 具有独特的激活机制。通过广泛的突变分析，研究确定了参与 PGE?识别、EP1 激活和 Gq 蛋白偶联的关键残基。本研究克服了 EP1 不稳定性带来的挑战，为 EP 受体亚型特异性激活机制提供了有价值的见解，并为开发更具选择性的 EP1 靶向治疗药物奠定了基础。